类固醇激素治疗前庭神经炎有效性的Meta分析

张婉婉，刘凤霞，连亚军，刘洪波，谢南昌

前庭神经炎（vestibular neuritis，VN）作为前庭周围性眩晕的第二大常见原因，由前庭神经炎性病变导致，大多单侧发病，其典型临床表现是急性或亚急性的眩晕发作伴恶心、呕吐及平衡障碍[1-3]。目前，VN 以经验治疗为主，包括对症治疗、抗病毒、类固醇激素和前庭康复治疗等。但类固醇激素治疗VN的有效性，国际上仍存在争议[4]。因此，本研究系统评价类固醇激素治疗VN 的有效性，采用Cochrane 系统评价方法，收集已发表的随机对照试验（RCT）进行Meta分析，旨在为临床用药提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 研究类型为RCT；研究对象为年龄≥15岁的VN患者，不限其性别、种族、发病时间；干预措施：干预组接受类固醇激素治疗（包括任何类型、剂量和途径），对照组接受不含类固醇激素的治疗（2 组可同时使用其他药物或前庭康复训练等治疗）。

1.1.2 排除标准 任何包括糖尿病、严重高血压、类固醇禁忌证患者的研究；任何包括孕妇或哺乳期女性的研究；数据不完整或错误，无法进行数据合并的研究；无法获取全文或相关数据的研究。

1.2 方法

1.2.1 检索策略 计算机检索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、中国知网、万方及维普数据库，收集有关类固醇激素治疗VN 的RCT。检索时限均为各数据库建库至2020年11月27日，同时手动检索纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采用主题词与自由词相结合的方式，并根据不同数据库的特点进行调整。中文检索词包括：“前庭神经炎”、“前庭神经元炎”、“急性前庭综合征”、“皮质类固醇”、“肾上腺皮质激素”、“类固醇”、“糖皮质激素”等；英文检索词包括“Vestibular Neuronitis”、“Vestibular Nerve”、“Vestibular Neuritis”、“Steroids”、“Glucocorticoids”、“Methylprednisolone”、“Prednisolone”等。

1.2.2 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价 由2 名研究者独立地按照纳入排除标准筛选文献、提取资料并交叉核对。若存在争议，讨论达成一致或交由第3方解决。采用事先制定的数据提取表进行资料提取，包括第一作者、出版年份、研究地点、研究类型、干预组和对照组的基本信息（干预措施、性别构成、平均年龄等）及结局指标[冷热实验半规管麻痹（canal paresis，CP）程度、眩晕症状消失人数或眩晕残障程度评定量表（dizziness handicap inventory，DHI）评分及眼震消失的平均天数等]。采用Cochrane 手册针对RCT的偏倚风险评价工具进行评价[5]。

1.3 统计学处理

采用RevMan5.4软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（MD）为效应指标，计数资料采用率比（RR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。采用χ2检验（检验水准为α=0.1）与I2值相结合的方法，定性定量评估纳入研究间的异质性。若P＞0.1且I2＜50%说明研究间的异质性不明显，采用固定效应模型进行统计学分析；反之，在排除临床和方法学异质性后选用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索数据库获得相关文献934 篇。经逐层筛选后，最终纳入7个RCT[5-11]，共包括294例患者，见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

纳入7 个研究中，研究对象共计294 例，其中干预组146 例，对照组148 例。原始研究总的年龄范围是15～86 岁，结局指标为冷热实验CP 程度、眩晕症状消失人数或DHI评分、眼震消失的天数。各项研究中，干预组的患者均使用类固醇类药物治疗，对照组的患者接受不包含类固醇类药物的安慰剂治疗，见表1。

表1 各纳入研究的基本情况

偏倚风险评估显示，7项研究均为RCT，其中2项[9,10]使用计算机随机数字表产生序列，1项[11]根据入院日期产生随机序列，1 项[6]利用信封法实施双盲，其余未详细阐述。所有文献均有完整的结果数据，均未出现选择性报告结局的情况。1 项[9]由公司供药可能产生其他偏倚。偏倚风险评价结果见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险百分比（A）及偏倚风险判断（B）

2.3 Meta分析结果

2.3.1 CP 值 共纳入5 个研究[6-10]：①根据3 项研究的结果[6,8,10]，随机效应模型Meta 分析结果显示：治疗后1月，2组冷热实验CP值正常人数比较，差异无统计学意义（RR=0.61，95%CI0.22～1.71，P=0.34），见图3A。②根据3项研究的结果[7,8,10]，固定效应模型Meta分析结果显示：治疗后6月，2 组冷热实验CP 值正常人数比较，差异无统计学意义（RR=0.91，95%CI0.67～1.25，P=0.57），见图3B。③根据2 项研究的结果[8,9]，随机效应模型Meta 分析结果显示：治疗后12月，2 组冷热实验CP 值正常人数比较，差异无统计学意义（RR=0.63，95%CI0.18～2.25，P=0.48），见图3C。

图3 治疗后1月（A）、6月（B）、12月（C）2组间冷热实验CP值正常人数的Meta分析

2.3.2 眩晕症状改善情况 共纳入5 个RCT[6,8,10-12]，其分别通过DHI 评分、问卷调查表和患者报告记录眩晕情况。①根据2 项研究的结果[6,11]，固定效应模型Meta分析结果显示，治疗后24 h，2组眩晕症状缓解人数比较，差异有统计学意义（RR=0.29，95%CI0.11～0.71，P=0.007），见图4A。②根据2项研究的结果[8,10]，固定效应模型Meta分析结果显示，治疗后1月，2组DHI评分比较，差异无统计学意义（MD=－3.17，95%CI－11.49～5.14，P=0.45），见图4B。③根据3 项研究的结果[8,10,12]，随机效应模型Meta 分析结果显示，治疗后6月，2 组DHI 评分比较，差异无统计学意义（MD=0.26，95%CI－5.77～6.30，P=0.93），见图4C。

2.3.3 眼震消失的平均天数 共纳入2 个RCT[10,14]。随机效应模型Meta分析结果显示，2组患者眼震消失的平均天数比较，差异无统计学意义（MD=21.63，95%CI－3.55～46.8，P=0.09），见图4D。

图4 眩晕症状改善情况及眼震消失天数的Meta分析

2.3.4 安全性 所有研究均承认类固醇具有不良反应，并排除了类固醇禁忌证患者，但仅有Strupp 2004报告了如何解决患者的不良反应。

3 讨论

VN虽然是一种良性病变，但康复状态个体差异很大，眩晕、眼球震颤及恶心呕吐等症状可严重影响患者的生活质量[13-15]。目前VN的发病机制尚不明确，但越来越多的研究证实潜伏于前庭神经节内的Ⅰ型单纯疱疹病毒（herpes simplex virusⅠ，HSV-Ⅰ）再度激活是导致VN最可能的病因[16]。最近国内发布的VN诊治多学科专家共识中提到对于急性期的VN推荐短期小剂量激素治疗[17]。类固醇激素治疗VN的机制有：①类固醇激素可有效减轻前庭神经的炎症反应，从而促进前庭神经损伤的恢复。②加速中枢神经系统对前庭功能的代偿。已有动物实验证实糖皮质类激素可有效促进中枢代偿[18,19]，但目前国内外对于类固醇激素治疗VN的有效性仍存在争议。

近年来有2 篇关于类固醇激素治疗VN 有效性的Meta分析，但其报告的结论不完全一致。Goudakos等[20]的研究包含4 个原始研究、159 例研究对象，认为类固醇激素可以促进VN 患者半规管轻瘫的恢复，但对临床症状的恢复无促进作用；而Fishman等的研究[21]包含4个RCT 149例研究对象，认为没有证据支持类固醇激素对VN 的治疗有效；两者均未补充新的研究证据。本研究在两者的基础上扩大样本量，包含7个RCT 294例研究对象；且提供更全面的结局指标：①客观测量指标如冷热实验CP 值方面，增加了治疗后6月CP 值正常人数的Meta分析结果，并且扩大治疗后1月CP值统计学分析的样本量；②临床症状方面，不仅增加治疗后1和6月DHI评分的分析结果，而且增加了眼震症状消失的平均天数的分析结果。本研究不受语言限制，系统评价更加全面。而且，本研究结果表明，类固醇激素仅促进短期内VN 患者眩晕症状的缓解，而对长期眩晕症状、眼震无促进作用。这表明类固醇激素可能只在病程急性期促进中枢神经系统对前庭功能的代偿；而病程缓解期由于前庭功能的逐渐好转，类固醇激素的有效作用则难以体现。也有研究表明，VN长期临床症状的恢复情况主要取决于心理因素（焦虑抑郁等）[22]。类固醇激素不能改善治疗后1、6、12月冷热实验CP 值，这表明其对缓解期半规管损伤的恢复没有促进作用。

本研究的不足之处在于，虽然所纳研究均为RCT，但具体的随机化方法、分配隐藏及盲法等大多未详细描述；各研究间存在异质性，即使通过异质性检验结果选择合适的效应模式消除统计学异质性，但临床和方法学异质性带来的差异难以消除；目前国内外对于VN的诊断缺乏统一的标准，纳入患者的质量参差不齐。综上所述，基于目前的证据，类固醇激素可在短期内促进VN患者眩晕的恢复，而对半规管轻瘫的改善、长期眩晕的恢复和眼震消失无促进作用。受所纳研究数量和质量的限制，今后将开展更多的高质量、多中心、双盲、随机对照实验进一步论证类固醇激素治疗VN 的有效性和安全性。建议其结局指标除前庭功能改善的客观测量如眼震电流描记图和冷热实验外，还应包含更多基于症状的结果测量。

声明：本研究无任何利益冲突。