SGLT2抑制剂降压作用机制研究进展

刘文锋 姜昕

糖尿病是全球最常见的代谢紊乱之一，预计到2030年将增至5.52亿[1]。同时，随着我国人口老龄化与生活方式的改变，我国成人糖尿病患病率显著增加。2013年我国慢性病调查显示：8岁及以上糖尿病患病率为9.7%；其中，大约一半的T2DM病人合并高血压，增加了脑、心、肾等重要靶器官的损害[2]。糖尿病合并高血压主要病因是糖尿病肾病、动脉硬化及水钠潴留[3]。近年来，有关钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂心血管安全性评估的临床研究结果表明，SGLT2抑制剂在安全降糖的同时，可显著降低糖尿病合并心血管疾病或心血管高危病人的心血管死亡风险[4]，并且能显著降低血压。本综述重点介绍近几年应用于临床的 SGLT2抑制剂降压作用的潜在机制。

1 SGLT2抑制剂的生理作用及降糖机制

钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT)是肾小管中一种重要的共转运体，借细胞膜跨膜钠离子梯度转运葡萄糖入胞，为细胞提供能量。在生理状态，人体每日约有180 g葡萄糖通过肾小球滤过，SGLT2负责其中90%的葡萄糖，SGLT1负责剩余葡萄糖的重吸收[5]。糖尿病病人近曲小管SGLT2上调，使葡萄糖和钠在近端小管中重吸收增加，导致血糖升高和钠潴留[6]。肾小管滤液中低浓度钠激活致密黄斑感受器，导致球管反馈介导的传入小动脉收缩，这与糖尿病并发高血压的发病机制有关。SGLT2抑制剂不是通过改善胰岛B细胞功能和胰岛素抵抗，而是通过降低SGLT2阈值，抑制葡萄糖重吸收，从而降低血糖浓度[7]。因此，SGLT2抑制剂适合与其他降糖药物联合使用，主要适用于T2DM病人。值得注意的是，SGLT2抑制剂不是抑制SGLT2的表达，而是改变了它的活性，这表明需要长期治疗来达到和维持效果。另外，SGLT2抑制剂能显著降低血压，并且与其他常规降压药物联合使用时也能取得比较满意的降压效果。最近一项对43个随机对照试验的22 528例病人进行的Meta分析[8]表明，与安慰剂或其他药物比较，SGLT2抑制剂组的收缩压和舒张压显著降低。在一项研究中，达格列净加入肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)拮抗剂联合利尿剂后，收缩压进一步降低了2.4 mmHg[9]；同时加入使用RAAS拮抗剂联合钙通道阻滞剂或RAAS拮抗剂联合β受体阻滞剂时，收缩压进一步降低了5.4 mmHg。对慢性肾脏病病人的研究发现，尽管肾小球滤过率较低，SGLT2抑制剂降压效果与肾功能相对正常的病人相似[10]。这些研究结果表明，SGLT2抑制剂在降低血压方面是有效的。

2 渗透性利尿及利钠作用

SGLT2抑制剂可选择性作用于近端小管的 SGLT2 受体，与受体结合后可抑制 SGLT2对葡萄糖的重吸收，导致尿葡萄糖排泄增加和轻度利尿[11]。同时，随着SGLT2蛋白分泌的抑制，肾单位的钠重吸收减少，从而产生温和的利尿作用。研究证明，使用达格列净10 mg治疗的T2DM病人每天尿液增加约375 mL[11]，另外恩格列净也可增加1型糖尿病病人尿量。恩格列净治疗12周后血容量减少7%，而红细胞比容平行升高，血液携氧能力增加[12]。SGLT2抑制剂的渗透性利尿作用改善了血流动力学，可在减少血管容量负荷的同时降低血压，分别减轻心脏的前负荷及后负荷，还能改善心室重构，有利于改善合并糖尿病的高血压病人的预后。但是，也有学者认为SGLT2 抑制剂可通过排糖、排钠引起血浆渗透性变化，选择性地排出间质内多余水分，不改变血容量，以限制神经内分泌激活，保护心血管[13]。对恩格列净降压效果的研究观察到，持续给药12周后，病人尿量恢复到治疗前水平，而血压相对稳定[14]。这表明利尿只能解释短期血压下降的原因，同时直接利尿不是SGLT2抑制剂的唯一降压机制。

3 降低交感神经兴奋性

在生理状态下，利尿作用促进压力反射介导的肌肉交感神经活动(MSNA)的增加[15]，交感神经活性的升高与心脏病、心力衰竭和高血压有关。但是血糖降低通常会使肌肉交感神经活动减弱。一项研究证明，短期使用恩格列净治疗虽然增加了利尿和容量损失，但对MSNA和心率没有显著影响[16]，提示其作用可能与交感神经活性下降有关；与利尿剂不同的是，SGLT2抑制剂可增加尿中葡萄糖的排泄，葡萄糖排泄增加引起的负能量平衡抑制了高血糖及胰岛素对交感神经的兴奋活动，导致交感神经活动下降。有研究人员在动物实验中证明了达格列净能够显著降低猪体内血浆肾上腺髓质激素水平以及减轻猪主动脉组织的交感神经张力[17]。交感神经张力的增强可能与系统性炎症的发生有关。一氧化氮(NO)-环磷酸鸟苷(cGMP)-蛋白激酶 G(PKG)信号传导是血管扩张的重要途径，其通过降低Ca2+致敏作用和(或)激活Ca2+激活的K+通道降低细胞内Ca2+浓度。大血管炎症因子如IL-6和TNF-α可降低内皮细胞中由内皮型一氧化氮合酶(eNOS)产生的NO的生物利用度。达格列净能够显改善NO-cGMP-PKG途径，通过促进eNOS磷酸化，进而提高主动脉组织cGMP、环磷酸鸟苷酸依赖的蛋白激酶1(PKG1)水平，同时降低炎性细胞因子IL-6和TNF-α水平[18]。因此，达格列净可以通过减轻大血管交感神经紧张和下游炎症性NO-cGMP-PKG途径，增加动脉顺应性，从而降低血压。

4 对肾脏的保护作用

糖尿病累及肾脏与糖尿病病人发生高血压有不可避免的关系。高血糖介导的炎症介质会导致肾脏微血管病变，随之病情进展，出现进行性肾小球硬化，最终引起肾功能衰竭，从而导致高血压。大量研究表明，SGLT2抑制剂可减少蛋白尿并防止肾小球滤过率下降。动物研究表明，达格列净能够降低小鼠肾脏中的巨噬细胞浸润以及炎症和氧化应激(ROX、NOX4)基因的表达，这表明达格列净可以通过改善高血糖症状以及抑制炎症和氧化应激来改善糖尿病性肾病[19]。另外，使用达格列净后，大鼠尿液中血管紧张素(Ang)Ⅱ浓度和血管紧张素原浓度以及组织中Ang Ⅰ标志物均显著下降。Ang Ⅱ可强烈收缩外周血管，引起心室后负荷增加，致使心肌肥厚，细胞凋亡，间质纤维化，以及血管、心室重构。达格列净可调节球旁细胞器、球外系膜细胞、致密斑生理功能，收缩入球小动脉，与RAAS抑制剂协同作用进一步抑制糖尿病病人RAAS的激活，通过保护肾脏发挥心脏保护的作用。

5 减轻体质量

SGLT2抑制剂减轻体质量的机制可能包括渗透性利尿和减少脂肪组织。肥胖是高血压的危险因素，肥胖病人患高血压的可能性要比正常人高出3.5倍，同时体质量每增加4.5 kg,收缩压就升高4 mmHg。Kawata等[20]研究证明，T2DM病人服用伊格列净第4周时，体质量下降1.1 kg，身体水分及脂肪含量都会显著下降；但是到第12周时，体质量下降1.8 kg，身体脂肪会进一步减少，而身体水分已经没有明显的变化。这表明病人服用伊格列净的前4周内，机体依赖渗透性利尿增加水分排出，一定程度上减轻体质量，但是到第12周时，机体主要通过增加热量损失，减少脂肪组织来参与体质量的减轻。一项多中心随机、双盲研究显示，二甲双胍联合达格列净(10 mg)治疗组与二甲双胍对照组相比，体质量下降差异有统计学意义，通过双能 X 线吸收法分析得出二甲双胍联合达格列净治疗组总减重量的75%来源于脂肪组织，同时磁共振检查显示内脏脂肪减少更明显[21]。

6 改善动脉粥样硬化

SGLT2抑制剂的长期效应是改善动脉粥样硬化。Cherney等[22]的研究显示，恩格列净显著降低收缩压及颈-桡动脉、颈-股动脉脉搏波速度，这种抗动脉硬化作用有助于改善血压，而降压作用也有助于减少动脉硬化；另外，Han等[23]研究表明，恩格列净能显著减少主动脉弓处粥样斑块面积，同时能显著改善胰岛素抵抗和降低循环炎症因子[TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)]。这提示炎症和胰岛素抵抗的改善可能是减轻动脉粥样硬化的机制。

SGLT2抑制剂是一种通过增加尿糖排泄而发挥降糖作用的新型降糖药，而其降压机制却是多方面的。SGLT2抑制剂的降压作用主要是通过渗透性利尿作用、降低交感神经兴奋性、减轻体质量、对肾脏保护作用和改善动脉硬化得以实现。继续研究这类药物的降压机制，可以深入了解糖尿病肾病和糖尿病相关高血压的病理生理学，并为所有这些疾病提供新的药物靶点。