基于不同脑区的经颅磁刺激治疗AD的研究进展
2022-11-28郭海珍于涛王琳吴晗
郭海珍 于涛 王琳 吴晗
AD是老年期最常见的痴呆类型,是一种神经退行性疾病,表现为记忆、语言、空间认知和执行能力的下降以及人格和行为的异常。目前AD的治疗方法仍以药物为主,但疗效有限,且开发新的药物成功率低[1-3]。
经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)通过向大脑区域传递强磁脉冲,诱发一定强度的电流作用于大脑皮层,从而起到治疗效果,是一种非侵入性的神经调控技术[4-5]。在1985年最早由 Barker提出并将其应用于人体,现在已经发展成为一种安全、有效的神经调控技术。随着科技的发展,在TMS的基础上发展出了连续可调的重复刺激模式——重复经颅磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation,rTMS)。rTMS具有无侵入性、不良反应少、耐受性高等特点[6]。最新指南[7]指出,AD作为适应证的推荐级别为C级,是可能有效的治疗方法,为药物疗效有限的AD病人带来了希望。
rTMS的治疗参数如刺激部位、强度和时间等可以影响治疗效果,其中刺激部位起着至关重要的作用。rTMS可以通过刺激相关脑区来激活神经网络的可塑性,从而达到治疗AD的目的,但确切的作用机制尚不清楚。rTMS有高频(5~10 Hz)、低频刺激(<1 Hz)之分,高频刺激可增强局部神经元兴奋性,增加相关神经元之间连接;低频刺激则会抑制局部神经元兴奋性,通过触发周围可能的连接去补偿这种局部抑制效应[8]。有研究表明,相对于低频刺激来说,高频rTMS在改善AD病人的临床症状方面效果可能更优[9]。近3年的研究以观察高频rTMS治疗AD的疗效为主,仅有一篇研究了低频rTMS对AD的疗效[10]。因此,本文主要从刺激不同脑区方面来综述近3年高频rTMS治疗AD的现状。
1 前额叶背外侧(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)的高频rTMS
DLPFC的功能和结构与记忆及执行功能有关,rTMS刺激该脑区可能改善AD病人的临床症状。在改善AD认知障碍方面,一些临床试验研究了高频rTMS联合药物治疗对AD病人认知功能的影响,刺激部位都定在了DLPFC脑区,结果发现药物联合高频rTMS治疗比单用药物效果更好,能更明显地改善AD病人的认知功能[11-15]。Bagattini等[16]还发现,高频rTMS刺激DLPFC脑区可加强AD病人的面部联想记忆认知训练效果,尤其对受损程度较轻且受教育程度较高的病人效果更好。邱聪龙等[17]进行了rTMS、光照疗法、多奈哌齐联合氟哌啶醇治疗AD伴发谵妄的研究,发现高频rTMS刺激双侧DLPFC脑区和多奈哌齐治疗均能改善AD伴发谵妄病人的认知功能,缩短因谵妄导致认知功能减退的持续时间。
在改善AD精神行为症状方面,张为省等[18]、蒋苏等[19]、刘荣刚等[20]将刺激部位定在DLPFC脑区,发现奥氮平联合高频rTMS能够有效改善病理行为。Padala等[21]刺激左侧DLPFC脑区,发现高频rTMS可改善AD病人的冷漠症状。金俊花等[22]用5 Hz的rTMS刺激左侧DLPFC脑区,发现rTMS联合药物比单用药物治疗效果更好,可改善轻、中度AD病人精神行为症状。
2 前额叶的高频rTMS
前额叶功能包括记忆、判断、操作、分析等,对人的思维活动和行为表现有重要作用,是与智力相关的重要脑区。有试验研究用10 Hz的rTMS刺激双侧前额叶,发现高频rTMS对AD前瞻性记忆障碍有一定的治疗作用[23-24]。易春艳等[25]也用相同的频率刺激双侧前额叶,发现rTMS可改善AD病人精神行为能力和日常生活能力。除此之外,邵银飞等[26]用10 Hz的rTMS刺激双侧前额叶,发现观察组病人治疗后简易智力状态检查量表评分高于对照组,提示高频rTMS可改善AD病人的智力状态。
3 楔前叶的高频rTMS
楔前叶与情景记忆密切相关。对这个脑区进行高频rTMS刺激,可能会暂时提高皮质兴奋性,从而改善AD病人的记忆功能。Koch等[27]研究rTMS刺激楔前叶对认知的影响,发现rTMS组改善情景记忆方面显著优于伪刺激组。此研究虽然招募了脑脊液评估支持的AD病人,采用了神经导航系统对线圈位置持续监测,试验结果较为可靠,但样本量小,结论尚有待于大样本、多中心的随机对照试验验证。
4 顶叶的高频rTMS
顶叶皮层作为皮层-海马网络的一部分,与记忆能力有关。研究表明,rTMS刺激左侧顶叶皮层可增加皮层-海马网络连接,进而改善病人的记忆障碍[28]。而最新的几项研究将这一理论运用于AD的治疗,发现高频rTMS刺激左侧顶叶皮层可改善AD的认知功能,尤其是记忆能力[29-30]。
5 多靶点的高频rTMS
多靶点rTMS指的是通过rTMS刺激在表浅皮层上的两个或多个与深部效应脑区具有连接的靶点,聚焦调控深部效应脑区神经活动的一种治疗方法。Zhang等[31]研究多靶点rTMS联合认知训练(rTMS-CT)对AD病人的影响,用10 Hz rTMS刺激左侧DLPFC、左侧颞叶,发现rTMS-CT可以改善AD病人的认知功能,减轻焦虑和冷漠。Sabbagh等[32]做了进一步的研究,用10 Hz的rTMS刺激三个目标区域,发现在改善认知方面rTMS-CT对药物治疗有附加作用。此研究较Zhang等[31]做的研究有两个优势,第一个优势是它是一项多中心临床试验,第二个优势是它采用了神经导航技术进行脑区的定位,研究结果更加可靠。除此之外,从观察治疗12周和7周的疗效结果来看,联合rTMS的治疗可能使疗效持续时间更长。
多靶点高频rTMS对AD病人有一定的疗效。理论上,多靶点rTMS比单靶点rTMS效果更好,但临床上还没有临床研究比较单靶点rTMS和多靶点rTMS哪个治疗AD效果更好。两项荟萃分析的亚组分析显示,多靶点rTMS比单靶点rTMS更能改善认知[33-34],但因这些试验的刺激疗程不同,所以很难说明是刺激的广度还是刺激疗程起到关键作用。也有研究表明,多靶点与单靶点的高频rTMS可能在AD病人中产生相似的治疗效果[35]。然而,该试验的局限性是缺乏神经导航仪对刺激部位进行精准定位,不排除定位不准导致结果出现偏差的可能性。综上所述,得出多靶点rTMS比单靶点rTMS治疗AD效果更好这一结论还为时尚早。在以后的研究中,我们可以联合神经导航技术多做这方面的研究。
6 rTMS的安全性
将rTMS应用于临床,我们不仅要考虑其治疗效果,还要考虑对病人的安全性。荟萃分析表明,rTMS引起的都是短暂轻微的、病人可耐受的不良反应,最常见的是短暂的头痛和头晕[36-37]。最新的指南也指出,目前大多数的TMS治疗方案通常是安全的,不良事件发生率低,没有出现永久性不良事件[38]。然而,不良事件发生率低并不意味着不会发生不良事件,鉴于未来TMS应用会越来越广泛,因此使用TMS的研究人员和临床医生必须对可能出现的不良反应和未知风险保持警惕。
7 小结
纵观近3年的临床研究,rTMS多以刺激前额叶背外侧、前额叶为主,高频rTMS对轻、中度AD病人的认知障碍、精神行为和日常生活能力有一定的疗效,尤以改善认知功能为主,而对重度AD疗效欠佳。rTMS联合药物治疗效果显著,安全性较高。除此之外,rTMS可能使疗效持续时间更长,尤以轻中度病人疗效较好。
虽然上述研究结果证实高频rTMS治疗AD有积极作用,但现有的研究还不足以形成公认的最佳治疗参数,且目前的试验研究样本量小,质量较低,重复性高,临床上也缺乏高质量、多中心、大样本的随机对照试验。因此,rTMS技术治疗AD的疗效还需进一步的探索。rTMS作为AD的治疗干预措施,未来还需克服三大障碍:rTMS刺激参数的标准化;刺激脑区的精准定位;具有代表性的生物诊断标记物并有足够的纵向随访的大型、特征良好的样本量[39]。目前,rTMS与中医药结合治疗AD的临床研究较少,根据痴呆证型进行中药、针刺联合rTMS尚未见报道。因此,在未来的研究中我们也要不断探索rTMS联合中医特色疗法治疗AD的效果,形成中西医结合的治疗体系,这将是rTMS技术治疗AD临床研究的重要方向之一。