肠内营养联合双歧杆菌三联活菌对老年慢性心力衰竭病人心功能及微炎症状态的影响

罗特丹 周冲冲 黄鹤鸣

慢性心力衰竭是由于心脏结构或功能改变引起的一系列复杂临床综合征，是心脏疾病的严重和终末阶段，其患病率在近些年逐年上升，死亡率及再住院率也居高不下。由于慢性心力衰竭病人往往有纳差、恶心呕吐等营养摄取减少的情况，长此以往可导致营养不良，继而造成体内肠道菌群紊乱。肠道菌群紊乱则进一步使得病人食欲不振、营养吸收障碍，导致心肌细胞缺乏能量供应，最终形成恶性循环。既往研究发现，慢性心力衰竭病人体内炎症因子大量释放[1]，而肠内营养及调节肠道菌群均能有效抑制多种炎症性疾病的微炎症状态[2-3]。基于此，本研究选取210例老年慢性心力衰竭病人进行前瞻性研究，探讨肠内营养联合双歧杆菌三联活菌的应用价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2018年11月至2021年5月深圳市人民医院老年病科收治的210例慢性心力衰竭病人进行前瞻性研究，按照随机数表法将病人随机分为肠内营养组(n=70)、肠内营养联合双歧杆菌三联活菌组(联合组)(n=70)及对照组(n=70)。3组病人的性别、年龄、病程、微型营养评估量表(MNA)评分、心功能分级比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经本院伦理委员会审核通过，病人均自愿签署知情同意书。

表1 3组临床资料比较

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：年龄≥60岁，符合中华医学会心血管病学分会制定的《中国心力衰竭诊断和治疗指南(2018)》慢性心力衰竭诊断标准且NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级的病人。排除标准：入院前曾使用营养支持治疗或调节肠道菌群药物者；近期患有慢性感染性疾病或急性感染性疾病而未治愈者；合并肾功能不全、急性脑血管意外疾病者；合并消化道溃疡、幽门梗阻、消化道出血等消化系统疾病者；患有自身免疫性疾病者。

1.3 方法 3组均根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南(2018)》进行纠正心力衰竭治疗。肠内营养组在常规抗心力衰竭基础上加用肠内营养支持治疗，营养剂选用肠内营养粉剂(TP)(美国雅培公司；国药准字 H20130320；400 g/听)1听/d；联合组营养剂选择同肠内营养组，并加用双歧杆菌三联活菌(上海上药信宜药厂有限公司；国药准字 S10950032)，420 mg/次，2次/d；对照组则给予自由饮食。无法经口进食者给予鼻饲供给，治疗4周后评估各项指标。

1.4 观察指标

1.4.1 营养评估：治疗前后应用MNA评估病人营养状态，总分≥24分表示营养状态良好，总分17～23.5分表示存在营养不良风险，<17分为营养不良。抽取病人空腹静脉血液标本送检，使用日立7600血生化自动分析仪测定白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、转铁蛋白(TF)水平。

1.4.2 心功能评估：分别于治疗前后评价3组心功能情况。采用电化学发光法检测氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平，采用终点法检测缺血修饰白蛋白(IMA)水平。使用彩色多普勒超声仪应用双平面Simpson法检测LVEF。

1.4.3 微炎症状态评估：比较3组治疗前后炎症因子情况，使用上述血液标本，采用酶联免疫吸附法检测血清中IL-1β、IL-6及淀粉样蛋白A(SAA)水平。

2 结果

2.1 3组病人治疗前后营养状态比较 3组病人治疗前MNA评分及ALB、PA、TF水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后3组病人的MNA评分及ALB、PA、TF水平较治疗前明显升高(P<0.05)，且联合组治疗后上述指标高于肠内营养组，肠内营养组上述指标高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后营养状况比较

2.2 3组病人治疗前后心功能比较 3组病人治疗前NT-proBNP、IMA、LVEF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后3组病人的NT-proBNP、IMA水平较治疗前明显减低，且联合组低于肠内营养组，肠内营养组低于对照组(P<0.05)。治疗后3组LVEF比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但高于本组治疗前(P<0.05)。见表3。

表3 3组治疗前后心功能比较

2.3 3组病人治疗前后炎症因子水平比较 3组病人治疗前IL-1β、IL-6、SAA水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后3组病人的IL-1β、IL-6、SAA水平较治疗前明显降低，且联合组治疗后上述指标低于肠内营养组，肠内营养组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 3组治疗前后IL-1β、IL-6、SAA水平比较

3 讨论

随着我国人口老龄化加剧，心血管疾病的发生率也逐年攀升，心力衰竭作为心血管疾病最常见及严重的并发症，无论对个人还是国家都是重要的负担。在心力衰竭的发展过程中，炎症占据重要的地位。众多研究表明，由于心力衰竭所致局部心肌组织缺血，使得IL-1β、IL-6等炎症介质大量表达[4]，而这些炎症促进因子表达的增多又可通过促进心室重塑、抑制心脏收缩及舒张功能参与心力衰竭的发展，使心功能进一步恶化[5]。SAA是近年来研究较热的一项炎症指标，诸多研究发现，相较于正常人群，心功能不全病人SAA水平明显升高[6]。NT-proBNP是心力衰竭的诊断及预后评价中应用最多的生物标志物，其水平的升高与病人心力衰竭程度呈正比[7]。人血清ALB流经缺血组织后产生IMA，由于心力衰竭病人存在心肌缺血、再灌注等病理变化，使得IMA生成增加，因此，有学者提议将IMA作为心功能不全临床诊断和疗效评价的另一项有效指标[8]。

营养在慢性心力衰竭的发展中起着至关重要的作用。心力衰竭病人因循环淤血导致气促、食欲不振等症状，使营养物质摄入减少，因此，营养不良是慢性心力衰竭病人常见的并发症[9-10]。心肌收缩的代谢能量95%来自于游离脂肪酸，5%来自于葡萄糖，但是在心力衰竭的病人中，心肌细胞必须增加葡萄糖的利用，故需要更多的能量才能维持心脏的日常功能，因而机体呈现高代谢状态[11]。而病人营养不良导致无法提供足够的能量来供给心肌的能量代谢，因此营养不良与慢性心力衰竭相互影响，形成恶性循环[12]。国内外多项研究发现，早期给予肠内营养治疗，可以通过减少机体促炎因子的产生及增加抑炎因子的生成，调控体内炎症状态[13-14]。本研究发现，与未使用肠内营养干预治疗的病人相比，使用肠内营养治疗后，慢性心力衰竭病人血清IL-1β、IL-6、SSA水平明显减低，机体炎症反应得到控制，通过比较治疗前后IMA、NT-proBNP的表达水平可以发现，给予肠内营养干预可抑制体内的微炎症状态，使病人缺血心肌组织的面积减少，最终达到改善心功能的作用。

双歧杆菌三联活菌的主要成分为长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌，其可通过调节人体肠道菌群，促进机体对营养物的消化、吸收。研究发现，当人体内发生肠道菌群紊乱时，肠道通透性增加，导致免疫细胞表面 Toll 样受体被激活，引起各种促炎症因子的分泌，使机体发生炎症反应[15]。Pasini等[16]证实，慢性心力衰竭病人肠道内存在致病菌的增加及有益菌的减少，使得机体呈现一种微炎症状态，从而加重对心肌细胞的损伤。体外研究发现，双歧杆菌可通过调节肠道菌群抑制炎症反应[17]。本研究结果显示，应用双歧杆菌三联活菌联合肠内营养治疗慢性心力衰竭病人，可使病人血液循环中的IL-1β、IL-6、SSA分泌减少，与仅采用肠内营养的病人相比，联合治疗可使体内炎症反应的级联扩大得到明显的控制。同时，使用双歧杆菌三联活菌联合肠内营养治疗后，病人纳差较前明显改善，营养状态较其他2组明显提高，IMA、NT-proBNP水平较其他2组明显减低，心功能得以改善，表明双歧杆菌三联活菌通过调节肠道菌群的稳态失衡，不仅可以抑制机体的微炎症状态，还能促进营养物的消化、吸收，改善病人营养状态，二者协同可进一步改善病人心功能不全的情况。然而本次试验发现3组治疗后LVEF差异并无统计学意义，但反映心功能的微观指标(NT-proBNP、IMA)差异存在统计学意义，考虑与随访时间不够，不足以引起LVEF的改变有关。

综上所述，双歧杆菌三联活菌联合肠内营养能通过抑制体内的微炎症状态，改善缺血心肌的面积而改善心功能，可推广用于临床治疗老年慢性心力衰竭。但本研究未对病人进行远期随访，因此有待于延长随访时间，观察是否可以改善病人LVEF及降低病死率。