重症脑卒中病人肠内营养不耐受风险的预警模型构建与评估

孙晓岚 李占肖 于晓雯 柴会荣

脑卒中病情重，致残率与致死率较高[1]。脑卒中急性期病人机体处于高代谢状态，若营养支持不足,不仅导致免疫功能下降，还可加重原发疾病。既往研究显示，营养不良与卒中后并发症、病死率等相关[2]。营养支持可改善脑卒中病人的代谢状态，纠正负氮平衡，参与器官功能恢复。肠内营养由于更符合生理，是脑卒中病人首要营养支持路径[3]。但由于病人存在胃肠功能动力和吸收功能异常，肠内营养过程易出现喂养不耐受[4-5]。喂养不耐受的发生与病人机体负氮平衡、死亡等相关[6]，早期发现并进行及时干预，规范肠内营养操作，有助于改善预后。目前，研究主要集中于对喂养不耐受发生情况及影响因素进行的横断面调查，有关喂养不耐受的个体化预测报道较少。本研究基于重症脑卒中病人肠内营养不耐受的影响因素建立列线图预测模型并进行验证，以期为肠内营养不耐受的筛查与预防提供一定参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年1月至2020年6月我院收治的282例重症脑卒中病人为研究对象，年龄55～86岁，平均(69.73±8.96)岁。本研究经我院伦理委员会批准(CHEC2017-176)。纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[7]中相关标准，并经颅脑CT或MRI确诊；(2)入住ICU后48 h经鼻胃管途径行肠内营养支持，预计时间>3 d；(3)均无颅内感染、颅内占位。排除标准：(1)有肠道疾病、胃部手术史及腹部、食管、胰腺手术史；(2)合并精神障碍疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 肠内营养支持方法：采用鼻胃管以20～50 mL/h速度给予营养支持，并依据耐受程度逐渐增加至80～100 mL/h，肠内营养制剂包括肠内营养混悬液(百普力)、肠内营养乳剂(瑞素)及肠内营养乳剂(瑞能)，肠内营养液温度为37～40 ℃。

1.2.2 临床资料收集：通过查阅文献、咨询专家并结合本院实际情况确定影响因素。(1)基本资料：性别、年龄、BMI、便秘史。(2)病情监测：收集肠内营养开始前1 d格拉斯哥昏迷评分(GCS)、血糖、白蛋白水平以及白细胞升高、CRP升高情况。(3)治疗因素：使用2种以上抗菌药物、使用促胃动力药物、使用益生菌、实施机械通气、实施亚低温治疗、营养液配方、首次营养液泵入量、营养液浓度、过渡到目标用量时间。缺失数据采用多重插补法填补。由2名经过培训的专职人员收集资料，双人核对数据以确保无误。

BMI：参照世界卫生组织亚洲人BMI分级标准，BMI<18.5为体重过轻，18.5≤BMI<24.0为体重正常，BMI≥24.0为超重。

GCS评分：评价内容包括睁眼(1～4分)、语言(1～5分)、运动(1～6分)，满分为15分，昏迷越严重则分值越低。

1.3 肠内营养不耐受评价标准 参照2016年美国肠外与肠内营养协会(ASPEN)重症病人营养支持指南[8]并借鉴葛世伟等[9]的研究内容，确定营养不耐受性评价指标，即呕吐、腹泻、胃潴留、误吸4项，以上症状均未出现为耐受性良好；出现≥1项上述症状，但经调整肠内营养速度、量等积极处理后，可继续进行肠内营养，为耐受性差；出现≥1项上述症状，且经积极处理后症状仍较重，不能继续肠内营养，为完全不耐受。耐受性每6 h评定1次，共观察7 d。

样本量确定：本研究共纳入18个因素，每个因素至少需要5～10例病人验证，根据周乾晓等[10]的研究结果，危重症病人肠内营养不耐受发生率为38%，假设失访率为10%，预计样本量为(18×5/0.38)/0.9=263，(18×10/0.38)/0.9=526，因此样本量在263～526之间，本研究共纳入282例重症脑卒中病人。

2 结果

2.1 影响重症脑卒中病人肠内营养不耐受的单因素与多因素分析 建模组282例重症脑卒中病人中，107例出现喂养不耐受，发生率为37.94%，其中71.96%发生于肠内营养后1～3 d。单因素Logistic分析结果显示，年龄、使用2种以上抗菌药物、使用益生菌、实施机械通气、营养液配方与肠内营养不耐受有关(P<0.05)。将单因素分析有统计学意义的因素[年龄(<60岁=0，≥60岁=1)、使用2种以上抗菌药物(否=0，是=1)、使用益生菌(否=0，是=1)、实施机械通气(否=0，是=1)、营养液配方(短肽型=0，整蛋白型=1，短肽型+整蛋白型=2)]作为自变量，并设置短肽型为哑变量，是否发生喂养不耐受作为因变量，采用逐步回归法构建Logistic回归模型，结果显示，年龄≥60岁、使用2种以上抗菌药物、实施机械通气是重症脑卒中病人肠内营养不耐受的独立危险因素，使用益生菌为保护因素。见表1。

2.2 重症脑卒中病人肠内营养不耐受的列线图预测模型的构建 建立Logistic回归方程：Y=0.675×年龄赋值+1.011×使用2种以上抗菌药物赋值+(-1.136)×使用益生菌+1.110×实施机械通气赋值，并将其绘制成列线图，以分值形式呈现各因素对喂养不耐受的贡献度，年龄≥60岁为60分，使用2种以上抗菌药物为97分，实施机械通气治疗为95分，不使用益生菌为70分，见图1。各变量的取值通过垂直线在列线图顶端的评分(Points)标尺上获得相应的计分，各变量计分相加为总分，总分处作垂线与列线图底部预测概率相交可得喂养不耐受的发生风险预测值。

2.3 列线图模型的验证 基于列线图预测概率构建ROC曲线，得到建模队列与验证队列的AUC分别为0.794(95%CI：0.741～0.847)、0.764(95%CI：0.690～0.839)，建模队列ROC最大Youden指数0.449所对应的风险预测值0.322为肠内营养不耐受发生风险的临界值，对应的预测临界值总分为200分，即总得分≥200分病人为高危病人；建模组、验证组的校准曲线均趋近于理想曲线(图2)。Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验χ2=5.899，P=0.659。

图2 列线图的校准曲线

2.4 列线图模型的临床可用性评价 DCA显示阈概率范围为0.10～0.85时,模型表现为正的净效益，见图3。图中两条线代表两种极端情况，标“None”的横线表明所有病人均无营养不耐受，且未进行干预，获得的效益为0，标“All”的斜线表示所有病人均出现营养不耐受，且均进行干预所获得的效益。红色的线是采用重症脑卒中病人肠内营养不耐受的预测模型将病人分为喂养不耐受组与喂养耐受组所获得临床效益。

图3 DCA曲线

2.5 列线图模型推广 通过对模型进行验证，本课题组认为该列线图能够对脑卒中病人肠内营养不耐受发生风险进行良好评估，为临床治疗决策提供一定参考价值。考虑到图形及数字公式在临床实际工作中应用难度相对较大，本课题组通过“DynNom”程序开发了一个可视化动态列线图模型(https://changshengzi.shinyapps.io/intolerance/)，可通过网页进行操作，使用者即使没有R语言基础也可轻松操作。

3 讨论

3.1 重症脑卒中病人肠内营养不耐受现状及研究意义 临床报道指出，危重症病人喂养不耐受发生率在2%～75%之间[11-12]。本研究结果显示，重症脑卒中病人喂养不耐受发生率为37.94%(107例)，其中71.96%发生于肠内营养后1～3 d，主要症状为单纯腹泻与胃潴留。原因可能在于脑卒中病人神经系统受到重创，机体应激反应剧烈，交感神经兴奋性高，因此循环中儿茶酚胺分泌较多，因此肠内营养时易出现胃肠动力紊乱。此外，由于昏迷或吞咽障碍病人食管括约肌松弛，胃排空缓慢，因此会出现不同程度胃潴留[13]。肠内营养后1～3 d为喂养不耐受高发期，因此该阶段应加强喂养不耐受监测，以确保肠内营养安全有效进行。既往有关脑卒中病人喂养不耐受的研究主要为探究其危险因素，但对于喂养不耐受的预防指导仍显不足。

脑卒中肠内营养不耐受预测模型的建立将出现症状后的干预转变为自主筛查，并进行预防性护理。列线图模型为临床常用的预测模型，可将各影响因素对喂养不耐受的影响程度以分值形式呈现，有助于医护人员及时将喂养不耐受的高危病人筛选出来，具有一定的研究价值。

3.2 重症脑卒中病人肠内营养不耐受风险相关因素分析 本研究显示，年龄≥60岁、使用2种以上抗菌药物、实施机械通气是脑卒中病人肠内营养不耐受的独立危险因素，使用益生菌为保护因素。随着年龄增长，机体各脏器功能出现不同程度减退，包括反射功能、吞咽功能，因此易出现误吸。同时，年龄较大病人肠黏膜萎缩，胃肠功能退化，且多数伴随基础疾病，影响胃肠道黏膜血流灌注，因此喂养过程中易出现胃肠道不良反应。

使用2种以上抗菌药物可使喂养不耐受风险升高2.749倍，列线图显示其影响权重为97分。研究表明，广谱抗菌药物的大量不合理使用可杀灭肠道有益菌，使宿主微生态的平衡遭到破坏，进而引起人体肠道菌群失调[14]。同时，还可引起肠道耐药菌株增殖，破坏肠道生物屏障，引起腹泻等喂养不耐受症状。Martinez等[15]报道指出，大量抗生素的使用可破坏正常的肠道微生态系统，增加喂养不耐受发生风险。益生菌具有改善人体消化道菌群状态，促进肠道屏障功能修复的作用。本研究显示，益生菌为喂养不耐受的保护因素，列线图显示未使用益生菌的影响权重增加70分。但也有研究显示，使用益生菌与不使用益生菌的病人在喂养不耐受发生率方面无明显差异[16]，与本研究结果不一致，这可能与研究对象不一致有关。

列线图显示，实施机械通气治疗的影响权重为95分。陈莹等[17]的研究表明，42.71%的机械通气病人会出现急性胃肠损伤。机械通气为重症病人常见治疗支持手段，呼气末正压通气与喂养不耐受密切相关。高水平呼气末正压通气可增加胸腔压力，导致心输出量减少，静脉回流阻力增加，胃肠灌注不足，引起胃肠道缺血、肠道屏障功能受损。既往研究显示，肠内营养病人出现胃肠道并发症可能与高水平呼气末正压通气诱发肺内炎性因子释放有关[18]。Dagar等[19]的研究表明，以较低的气道峰压正向诱导内脏血流灌注，可能会在一定程度上减少机械通气相关的喂养不耐受。机械通气病人胃排空延迟，耐受性下降，也是影响喂养不耐受的重要因素。

3.3 重症脑卒中病人肠内营养不耐受列线图预测模型验证及临床应用建议 本研究对模型进行验证，内部验证与外部验证显示，校准曲线均趋近于理想曲线，列线图模型预测肠内营养不耐受具有良好的区分度与一致性。模型总分≥200分的病人应引起医护人员重视，并积极进行干预。DCA显示阈概率范围为0.10～0.85时，模型表现为正的净效益。提示该模型具有较高的临床实用价值。列线图模型能够实现对肠内营养不耐受的评估，但仍存在一定缺陷，精确的数值主要通过尺子丈量，尤其是对于连续变量的测量易出现误差。动态列线图网页版不需要使用者一个个加分，仅通过点击几下操作即可获得精确的预测风险值，从而更直观反映个体发生肠内营养不耐受的风险。但目前生成的动态列线图网页版部署在shinyapps.io上，主要缺点就是shinyapps.io服务器在国外，所以访问速度对于国内用户而言会有点慢，因此后期我们会尝试将其部署在国内阿里、腾讯等服务器上。

综上所述，基于重症脑卒中病人肠内营养不耐受的危险因素建立的列线图模型具有良好的区分度与一致性，对于模型总分≥200分的高危病人应给予高度关注，尽早实施预防性干预，以减少肠内营养不耐受的发生。但本研究仍存在以下不足：(1)本研究属于回顾性研究，存在一定信息偏倚，会影响结果的准确性；(2)本研究为单中心研究，代表性存在一定不足，会影响结果的外推性；(3)由于样本量较少，本研究在模型验证方面仅采用内部验证，未将数据分割成训练集和验证集，因此模型虽然在本研究中效果较好，但是否在验证集中也有较好效果，尚不得而知。因此，下一步，本课题组将扩大样本量，并联合多家外部单位开展前瞻性验证，完善并改进重症脑卒中病人肠内营养不耐受发生风险的列线图模型，以更好地指导临床医护人员。