中医药多靶点治疗卵巢储备功能下降的研究概况

王洋，张斐，徐云浩，朱景茹，李灿东*

(1.福建中医药大学，福建 福州 350122；2.福建省中医健康状态辨识重点实验室，福建 福州 350122)

卵巢储备功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)是年龄<40岁的女性卵巢内卵泡数量减少或质量低下，出现排卵障碍、月经紊乱、生殖内分泌异常等表现的疾病，是导致高龄女性不孕的主要因素[1]。随着二胎政策的推进，高龄孕产妇呈“井喷式”增加，但随之而来的生育潜能下降和流产率的增高使得DOR备受瞩目。现代医学认为激素替代疗法(HRT)是目前DOR的主要治疗方式，但长期用药后副作用大，停药病情容易反复，进行多次、连续促排卵治疗的育龄女性会进一步加重卵巢的低反应性。

我国中医学没有DOR病名记载，但根据多种相关病理特征的描述，可将本病纳入“闭经”“血枯”“不孕”等疾病范畴。中医学有着独特的思维模式，运用整体观念和辨证论治的核心思想在治疗疾病方面具有多脏腑、多靶点、多层次、多途径的特点[2]，近年来中医药治疗DOR疗效确切，但少见对其作用机制的系统总结。本文通过对中医药治疗卵巢储备功能下降机制进行系统综述，希冀为临床及科研提供参考。

1 DOR中医药治疗方法

中医学治疗DOR没有采用同质化、均一的治疗方法，而是以其自身思维特色通过辨析不同病机采取同病异治的思路，从而达到治疗的多元化和个性化。目前，现代医家普遍认同DOR病机以肾虚为主，与心肝脾等脏腑密切相关。根据中国知识资源总库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库统计分析表明，DOR的主要证型包括肾虚证、肝郁肾虚证、肾虚血瘀证、脾肾两虚证等，相应的治疗方法有补肾填精法、疏肝补肾法、脾肾双补法、补肾活血法和周期疗法等[3]。

1.1 补肾填精法

中医认为先天之本在肾，藏精主生殖，为人体生长壮老已的根本，也是女性生殖、生育力的主要决定因素。《素问·上古天真论》云：“二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子；七七……天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”，说明天癸是肾精充盛的产物，也指出了“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴对女性生殖的调控途径。《医学正传·妇人科》也记载：“月经全借肾水施化，肾水既乏，则经血日以干涸以致或先或后，淋沥无时”，由此可以看出，肾精亏虚是DOR的主要病因，补肾填精法为其基本治法。何嘉琳[4]认为，肾精是脏腑功能的物质基础，肾气是脏腑功能的具体体现，对DOR的治疗主张采取养血填精的原则，日常多用四物汤加补肾填精之品。此外，注重“阳中求阴”的法则，常佐以温润益肾之品，阴阳互济，生生不息。

1.2 疏肝补肾法

古有“女子以肝为先天”之说。肝藏血充盈则冲脉盛满，疏泄条达则任脉通利，从而月事正常而胎孕有期。情志不畅导致的肝气郁滞则是闭经的最常见原因之一，如《万氏妇人科》有“经闭不行有三：忧愁思虑，恼怒怨恨，气郁血滞而不行”之论述。《傅青主女科》曰：“夫经水出诸肾，而肝为肾之子，肝郁则肾亦郁矣”，肝肾精血同源，藏泄互用，在DOR发病过程中常相互影响。因此，对于DOR肝郁肾虚证患者，临床立方当以疏肝补肾、活血调经为主要治疗法则。金哲[5]治疗DOR以补肾填精、涵养癸水贯穿始终，佐养血柔肝之品滋水以涵木，如白芍、郁金、桑葚子、首乌藤等，同时慎用辛燥之品，恐其伤肝血。

1.3 脾肾双补法

脾胃乃气血生化之源，脾胃虚弱也是DOR的常见病因，如《万氏妇人科》云：“妇人女子，经闭不行，乃脾胃损，饮食减少，气耗血枯而不行”，气血乃经血之源，无血则经无以下。脾肾互为先后天之本，脾肾病变常相互影响。《妇人规· 经不调》曰：“调经之要，贵在补脾胃以资血之源，养肾气以安血之室”，提出治疗经闭应重视脾肾双补之法，脾胃盛则气血足，肾精得养，血海得充，经血可行。罗颂平[1]治疗DOR所出现的不孕证，在补肾健脾基础上，辅助滋阴养血膏方进行整体调治，使先后天相互滋生，调养气血，充盈冲任，顺应四时，综合治疗以提高受孕率。

1.4 补肾活血法

《陈素庵妇科补解·调经门》云：“妇人月水不通，属瘀血凝滞者，十之七八。”《灵枢·五音五味》曰：“血行不畅而致血脉瘀阻，冲任失调，胞宫闭阻。”女性经带胎产皆以血为用，血是女子月事的物质基础，瘀血阻滞则月经迟滞，甚则闭经。久病成瘀，DOR是一个渐进性的疾病过程，瘀血既是气滞、气虚、肾虚等多因素的病理产物，也是重要的致病因素。李祥云[6]针对肾虚血瘀的基本病机，从肾阴阳的互根互用出发，阴中求阳、阳中求阴之法并施。同时，在补肾基础上结合活血化瘀之法，使瘀去血生，气血通畅，以改善其卵巢储备功能。

1.5 周期疗法

女性月经来潮有期，胞宫藏泻有时，气血盈亏、阴阳消长亦呈周期性变化。故现代医家以传统理论为依据，结合现代医学对女性生理周期的认识提出中药调周序贯疗法。既保留了辨证论治的优势，亦遵循了调理阴阳、顺势而治的原则。夏桂成[7]提出行经期调经为主，除旧务净；经后期滋阴为主，奠定基础；经间期补肾活血，重在转化；经前期补肾助阳，兼调肝脾。

此外，尚有滋养肝肾法、交通心肾法等治疗DOR的方法。

2 中医药干预DOR的作用机制

中医药在整体观的思维方法上通过辨证论治在DOR发挥其独特的优势。中药具备多器官、多环节、多靶点的整体调整作用，其作用机制主要在于调节“下丘脑-垂体-卵巢轴”，增强免疫防御，改善血液循环，抑制卵巢颗粒细胞过度凋亡等方面。

2.1 调节“下丘脑-垂体-卵巢轴”

中医认为肾为天癸的本源，卵巢正常生理功能的下降主要是由于“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴功能的紊乱所造成的，而现代医学则认为“下丘脑-垂体-卵巢轴”调节功能的异常，是导致DOR的重要分子机制，这两者之间有着相似的理论基础。如李慧芳[8]通过补肾健脾膏方治疗脾肾两虚型卵巢储备不足研究中发现，通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能，导致细胞转换活性增强，进一步达到了调节激素水平的目的。如刘迎萍[9]使用安坤种子丸对DOR致月经稀发患者治疗3个月经周期后，月经周期调节明显，同时临床症状和激素水平也有显著改善，其作用机制与激素水平的调节明显相关。如史云[10]治疗脾肾虚弱型卵巢储备功能减退采用滋肾育胎丸进行干预，治疗后腰膝酸软、失眠多梦、头晕耳鸣、神疲乏力、少气懒言等症状明显改善，同时内分泌激素水平得到调整，卵泡刺激素(FSH)显著下降，血清抗苗勒氏管激素(AMH)、血清抑制素B(INHB)显著上升，从而改善了卵巢储备功能的减退。

2.2 改善血液循环

肾气充盛，天癸至，气血通畅则卵巢可发挥正常的生理功能，久病成瘀是DOR的重要病机，中药通过补肾活血法来调整卵巢功能，其作用机制与改善血液循环密切相关。万凌屹[11]等采用补肾活血来治疗DOR，通过检测阴道超声卵巢动脉血流收缩期峰值流速和搏动指数、阻力指数得出结论，补肾活血化瘀能加强卵巢微循环，进一步改善卵巢功能，增强卵巢反应。王玉东[12]等在临床实验研究中得出结论，通过补肾活血加强了卵巢和子宫的供血，改变了盆腔血流变学和血管微循环，改善了卵巢内环境。李婉静[13]通过补肾活血方改善DOR大鼠卵巢功能时发现，通过补肾活血法进一步改善凝血功能和内分泌水平，其作用机制与调控TGF-β/smad3和p38MAPK两条信号通路有密切关系。田淑霄[14]治疗肾虚血瘀型卵巢早衰采用桃红四物汤合二至丸加减，有较好的治疗效果，同时探讨了其作用机制是通过补肾益精活血诱发卵巢排卵，通过活血化瘀提高卵巢组织的血供状况。

2.3 增强免疫防御

自身免疫异常进一步导致卵巢内分泌功能异常，从而使卵巢储备功能降低。贾维宁[15]在临床试验中发现知柏地黄丸可下调DOR患者的激素水平，同时改善免疫细胞的比例，其分子机制可能是调节性激素紊乱、改善卵巢血流动力学功能、提升细胞免疫功能。陆星星[16]等在动物实验中发现资癸益冲方能够减少大鼠卵巢中闭锁卵泡，增多颗粒细胞，提升免疫细胞活力，改善DOR大鼠的卵巢储备功能，其作用机制可能是改善卵巢组织中免疫蛋白表达。李芳[17]在动物实验研究补肾活血改善免疫性卵巢早衰小鼠作用机制中发现，通过补肾活血可在一定程度上抑制自身免疫早衰作用，同时改善卵巢的生殖内分泌功能和卵巢内各期卵泡和黄体的发育状况。刘惠萍[18]在研究中药补肾活血方调节和改善卵巢功能的免疫学机制中发现，其作用机制是提高免疫，进一步使闭锁卵泡减少，卵泡细胞凋亡速度降低，进而有效地改善卵巢功能。卢燕[19]在动物试验中发现补肾活血汤的作用机制是使其卵巢组织中的炎性细胞减少，卵泡数量增加，同时改变脾脏中CD4+T细胞和Treg细胞的比例，CD8+T细胞和Th17细胞的比例，改变T细胞亚群的平衡，降低炎症反应，进一步调节卵巢功能。

2.4 调控细胞凋亡

细胞凋亡是卵泡发育的一个过程，颗粒细胞凋亡的紊乱是DOR的一个病理因素，从微观角度看中药对细胞凋亡有着良好的调控作用。许小凤[20]通过对DOR大鼠进行补肾活血中药治疗后发现，其分子机制与Bcl-2、Caspase-3、Bax细胞凋亡调节因子蛋白表达的改变有密切的关系，通过闭锁卵泡的减少，延长颗粒细胞寿命，来改善卵巢储备功能。苗小芳[21]等观察补肾活血组方对雷公藤诱导的DOR大鼠卵巢颗粒细胞凋亡及相关基因Bcl-2、Bax表达的影响，结果提示Bcl-2、Bax蛋白表达下降，其分子机制可能是减少颗粒细胞凋亡，从而促进卵巢功能的恢复。胡立娟[22]通过小鼠实验进一步表明补肾活血方能够促使卵巢分泌激素功能恢复与成熟卵泡的增加，作用机制可能与上调颗粒细胞PI3K、Akt、Bcl2的蛋白表达有关。张妙[23]治疗DOR大鼠采用了补肾益冲抗衰汤，结果显示其作用机制通过改善卵巢颗粒细胞凋亡、减少卵泡闭锁，从而改善卵巢储备功能的作用。

3 展望

随着生活节奏、工作压力的增大，饮食习惯的改变及二胎政策的开放，女性生育年龄的推迟，近年来DOR发病率逐年增加[24]。中药具备多脏腑、多环节、多靶点整体干预的作用，在治疗DOR有着独特的优势及显著的疗效，但仍存在着一些问题：(1)对DOR的疗效评价并未十分明确；(2)中医药对DOR治疗分子机制研究深入性不够；(3)中医药对DOR疗效缺乏临床大数据分析调查。希冀随着对DOR病因病机以及辨证梳理研究的进一步系统规范，对中医药干预DOR的作用靶点及机制更深层次的研究和验证，中医药治疗DOR的作用机制可以进一步明确。