黄芪治疗糖尿病及其并发症研究进展

马艳春，段莹，胡建辉，吴文轩，范楚晨，冯天甜，吴修红

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一组以慢性高血糖为主要特征的临床综合征[1]。在中医学中被称为“消渴”，认为大部分原因是与遗传因素、饮食不节、情志失调等有关。随着糖尿病并发症发病率的增高，患者生存的质量明显降低。中医药在糖尿病及其并发症的治疗方面有明显的优势，其中又以黄芪为代表。

黄芪，又名黄耆，本品为补气诸药之最，《本草纲目》言：“耆者，长也，黄芪色黄，为补药之长，故名之”。主要分布在大兴安岭、小兴安岭、长白山、完达山脉和辽宁东部山区[2]。性温味甘，归肝、脾、肺、肾经[3]，具有益气固表、补气升阳、托毒生肌、利水消肿的作用。主治脾胃气虚，中气下陷，痈疽久溃不敛，便血崩漏，浮肿尿少等[4]。黄芪的化学成分主要有黄芪甲苷(AS-Ⅳ)、黄酮类化合物(AS-F)、黄芪多糖(APS)及氨基酸等[5]。

1 黄芪治疗DM作用机制

1.1 降糖

关于黄芪多糖(APS)降糖的机制学说极多[6]。刘红等[7]以STZ诱导的DM大鼠为模型，发现黄芪甲苷(AS-Ⅳ)不仅控制内质网应激，并调控其介导的CHOP(C/EBP同源蛋白)，还能保护DM大鼠肾脏。且发现AS-Ⅳ也可以改善抗氧化酶活性，抑制氧化应激损伤[8]。倪琳等[9]利用HPLC-ELSD方法检测出AS-Ⅳ的含量占黄芪乌梅降糖颗粒的大部分比重，因此猜测AS-Ⅳ有降糖作用。谢春英[10]的研究发现AS-Ⅳ可以降低肾上腺素和四氧嘧啶性高血糖大鼠的血糖。以KKAy大鼠为模型进行实验，发现存在于肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)增高，丙二醛(MDA)降低，得出APS可以减轻大鼠的糖尿病症状[11]，在药效学中， APS可降低T2DM大鼠空腹胰岛素(FINS)和空腹血糖(FBG)水平，通过干预PI3K/Akt/Fox O1 信号通路来抑制糖异生作用[12]。

1.2 降脂

大鼠高血脂和高血糖同时发生会加重糖尿病并发症病情[13]。黄芪多糖(APS)不仅对db大鼠的食欲有降低作用，还能降低它们的呼吸交换率，提高VO2与VCO2，且不使昼夜节律活动发生改变。有研究发现其APS可能是通过提高瘦素敏感性来改善脂肪大鼠的脂质代谢14]。研究人员通过检测芪葛汤中有效成分黄芪甲苷(AS-Ⅳ)，发现可以降低大鼠BRL的脂质堆积[15]。根据实验证明，AS-Ⅳ能够抑制肿瘤坏死因子(TNFα)诱导或加速脂肪3T3-L1分解[16]，其中包括脂蛋白脂酶(LPL)、脂肪酸合成酶(FAS)和甘油磷酸酰基转移酶(GPAT)三种酶。

1.3 改善胰岛素抵抗或增加胰岛素敏感性

在胰岛素抵抗阶段，由于胰腺β细胞水平的瘦素被抵抗，随之脂肪-岛叶轴失调，并促进超重患者出现高胰岛素血症和糖尿病[17]。因此改善胰岛素抵抗或增加胰岛素敏感性是预防和治疗糖尿病的关键。徐怡等[18]通过给8周龄C57BL/6J大鼠喂养4周高脂饮食，使大鼠胰岛素敏感性显著降低，再比对对照组，发现黄芪多糖(APS)可以增强胰岛素敏感性。又将实时PCR和RT-PCR分析，在通过增强肝内质网(ER)的适应能力之后，发现APS能增加胰岛素敏感性和降糖活性[19]。

1.4 抗炎

炎症学说曾认为，炎症因子通过与脂肪内分泌、免疫系统、氧化应激三者相互作用引起胰岛素分泌和β细胞结构与功能的障碍[20]，最终导致糖尿病。越来越多证据表明炎症的过程与DM的发展有关。黄芪可能控制DM周围神经病变过度炎症反应[21]。炎症反应分泌反应因子IL18与ILβ[22]，并通过降低抗炎反应因子IL18与ILβ表达来缓解DM肾损伤[23]。有研究结果显示，黄芪多糖(APS)可以有效降低DM大鼠的TNF-α、IL-6、C反应蛋白(CRP)表达，表明APS可以降低大鼠体内炎症反应[24]。黄芪甲苷(AS-Ⅳ)干预脂多糖(LPS)诱导的急性炎症反应是通过改变转录因子AP-1以及NF-kB信号通路来实现的[25]。一些发现表明，新型抗炎剂AS-Ⅳ减弱糖尿病大鼠DN的方式是减弱NF-kB介导的炎症基因[26]。AS-Ⅳ可能有助于预防或治疗炎症性疾病。

1.5 降低氧化应激

根据实验表明抑制TGF-β1/Smad2信号通路去减低NADPH氧化酶4(Nox4)，发现AS-Ⅳ可以抑制DM中血管内皮细胞凋亡[27]。AS-Ⅳ调节蛋白激酶C(PKC)活性并且完善细胞骨架重塑，达到减少内皮细胞的高糖屏障损伤[28-29]。根据实验中对比，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)组和SOD组活性增长，只有丙二醛(MDA)组MDA水平降低，发现AS-F对模型大鼠的保护作用与降低氧化应激水平有关[30]。AS-Ⅳ通过激活Nrf2-ARE通路，增高核转移活性，改善氧化酶基因，从而更大程度地保护胰岛β细胞[31]。实现有效降低DM大鼠体脂、血糖量，防治DM患者进一步氧化应激。

2 黄芪治疗DM并发症作用机制

2.1 糖尿病肾病

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(DM)的常见并发症之一。糖尿病患者长期处于高血糖、高血压、高血脂的生理状态，会加速糖尿病患者肾脏腑功能的衰竭，这是使患者最终进入终末期肾衰竭阶段的主要原因[32]。糖尿病患者肾脏损伤往往悄悄出现，不易被察觉，症状也不明显。所以在早期大多数患者未能加以控制，不自知地任由肾功能不可逆转地衰退，到了中晚期，直接发展成糖尿病肾病，治疗难度大大提高。

黄芪通过优化髓质NO合酶和肾脏皮质表达，实现控制NO水平并减少尿蛋白[33]，加快肾功能恢复，且安全性高。又有实验通过影响其糖原代谢，实现对DN病变的保护作用[34]。高崇婷等[35]以黄芪甲苷(AS-Ⅳ)联合骨髓间充质干细胞(BMSCs)治疗DN大鼠，发现DN大鼠肾组织的肾脏足细胞转分化和氧化应激功能得到改善，蛋白尿减少，对肾脏达到保护作用。也有研究使用黄芪甲苷(AS-Ⅳ)去抑制PI3K/Akt /FoxO1信号通路以增加肾组织细胞自噬活性[36]，延缓DN的发展速度。黄芪通过减轻炎症反应、降糖来防治DN[37]。分别上调肾小球足细胞Nephrin和下调肾小球足细胞Desmin的蛋白表达[38]，发现黄芪多糖(APS)在浓度与时间都不同的情况下依旧可以防治DN，这可能是治疗DN的主要靶点。

2.2 糖尿病血管病变

血管病变多发生于下肢，也是造成DM患者肢端干性坏疽[39]，进而导致残疾的主要原因。内皮功能障碍被认为是糖尿病血管病变(diabetic angiopathy，DA)发病机制中的一个重要因素[40]。早期糖尿病血管病变多表现为内皮细胞活性的增大以及血糖控制的功能异常[41]。黄芪可以通过刺激血管平滑肌细胞(VSMC)后产生一氧化氮(NO)，这样就减少了VSMC的产生[42]，使周期细胞停滞不前。又有实验发现，黄芪还可以通过减少内皮细胞的凋亡、提高血管通透性的方式[43]，去保护血管内皮细胞。

2.3 糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变( diabetic retinopathy，DR)为最常见的DM并发症之一。严重者会导致失明，这是不可逆的[44]。刘完素《宣明论方·消渴总论》中提到：“可变为雀目或内障”，此处说的就是糖尿病并发症视网膜病变。根据实验得知，黄芪的其他有效成分槲皮苷和山柰酚可通过RELA、FOS、EGFR1、MAPK8、ESR1等靶点参与各信号通路减轻视网膜缺血、缺氧[45]。并通过黎国英等[24]的实验，发现只要黄芪多糖(APS)剂量到位，就能对DR起到缓解作用。通过探讨血清抵抗素、血清血管内皮生长因子(VEGF)与DR之间的关系，发现新生血管的形成可以使血清抵抗素有效作用于DR[46]。根据研究表明，黄芪甲苷(AS-Ⅳ)为视网膜醛糖还原酶(AR)的抑制剂，能更好地缓解db/db模型大鼠视网膜神经节细胞(RGCs)的功能障碍[47]。

2.4 糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是一种特异性心肌病，是糖尿病的独立并发症[48]。它起病隐匿，发展迅速[49]。王瑜等[50]以STZ溶液诱导的DM大鼠DCM模型作为研究对象，发现黄芪多糖(APS)可以有效改善大鼠的心肌损伤，并且抑制MAPK 信号通路活性。链脲佐菌素诱导过的DM大鼠分别加入黄芪多糖(APS)和生理盐水(NS)，结果表明黄芪多糖(APS)可以抑制仓鼠的糖尿病性心肌病，这取决于对局部心脏糜酶-Ang Ⅱ 系统的抑制[51]。黄芪多糖(APS)治疗DCM的作用是通过抑制内源性、外源性途径，去调节线粒体中Bax与Bcl-2之间的比例去促凋亡蛋白表达[52]。李昌盛等[53]建立CHF大鼠模型，发现黄芪甲苷(AS-Ⅳ)可以减少心衰大鼠心肌细胞凋亡，改善血流动力学指标。AS-Ⅳ对DCM具有明显的防治作用[54]，可能与下调心肌组织 P-Cx3 表达有关[53]。

2.5 糖尿病足溃疡

糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcers，DFUs)是指DM患者的局部神经病变或身体下肢部分微循环障碍引起的足部感染或更深层的组织破坏[55]。中药可以加快DFUs的恢复，使致残乃至截肢的概率大大降低[56]，减少患者的心理压力。黄芪具有疗疮、托毒生肌的功效。根据刘晓梦等[57]的研究，黄芪桂枝五物汤可以促进微循环，方中黄芪占比较大，能起到明显控糖作用，调节神经传导功能，减轻疼痛感以缓解病情。根据周倩等[58]研究发现，黄芪多糖(APS)在10～160 ug/mL浓度范围内，可以加快体外培养的糖尿病足溃疡Fb细胞增殖的数量，推迟细胞的衰老。通过比对含黄芪培养液与不含黄芪培养液分别培养后成纤维细胞透明质酸合成酶mRNA表达RT-PCR的结果，证实黄芪可以促进糖尿病足溃疡处成纤维细胞功能的恢复[59]。

3 总结

黄芪是一味传统的补气药，治疗DM及其并发症有着极高的使用率。黄芪甲苷、黄芪多糖与黄芪黄酮类作为黄芪的主要成分，药理作用已经被专业人员反复研究，并且其治疗作用机制已逐渐清晰。临床上，单味中药发挥出的药效很有限，一些药对、成方的治疗体系更为完善，如黄芪-当归、黄芪-葛根、黄芪-山药，防己黄芪汤、补阳还五汤、黄芪汤等，广受学者们的关注。相信随着研究的不断深入，临床使用范围将不断扩大，会更有利于临床精准用药和治疗。