丙戊酸钠致三系血细胞减少

王冬雪，侯继秋，李延龄（.吉林大学第二医院药学部，吉林 长春 3004；.吉林大学第二医院肾内科，吉林 长春 3004）

1 临床资料

患者，男性，73岁，体重62 kg，2个月前突发抽搐伴意识障碍20 min，于外院诊断为癫痫，予丙戊酸钠缓释片[厂家：赛诺菲（杭州）制药有限公司，规格：0.5 g，0.5 g，qd]治疗。经询问，患者1个月前来我院门诊检查示：WBC 6.2×109·L-1，RBC 5.3×1012·L-1，PLT 300×109·L-1，Hb 98 g·L-1，网织红细胞百分比2.5%。肾小球滤过率20 mL·min-1，丙戊酸钠血药浓度80 mg·L-1（参考值：50～100 mg·L-1），病情平稳。此次因出现活动后胸闷气短，于2021年4月2日收入我院肾病内科治疗。既往史：高血压病史20年，平素规律口服苯磺酸氨氯地平片（5 mg，qd）、琥珀酸美托洛尔缓释片（47.5 mg，qd）和特拉唑嗪片（2 mg，qd），血压控制在140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；脑梗死病史9年，现口服银杏叶提取物（80 mg，bid）；糖尿病病史5年，现应用精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R），血糖控制可；慢性肾脏病病史4年，现每周规律血液透析3次，贫血2个月，现应用多糖铁复合物胶囊（0.15 g，qd）纠正贫血。否认冠心病等其他疾病史，无药物、食物过敏史。

入院查体：T 36.5 ℃，P 90次·min-1，R 18次·min-1，BP 135/85 mm Hg。皮肤未见瘀斑，结膜略苍白；双肺叩诊清音，未闻及干湿性啰音；心脏及腹部检查未见异常；双下肢轻度水肿；神经系统检查：神志清楚、双侧瞳孔等大等圆，光反射灵敏，四肢活动自如。实验室检查：WBC 3.1×109·L-1，RBC 2.6×1012·L-1，PLT 51×109·L-1，Hb 92 g·L-1，网织红细胞百分比0.72%；BNP 412 pg·mL-1；空腹血糖5.88 mmol·L-1；透析后血肌酐169 μmol·L-1，尿素氮13.92 mmol·L-1，肾小球滤过率5 mL·min-1；丙戊酸钠血药浓度105 mg·L-1，无病毒感染，肝功能、凝血功能无异常。临床诊断：慢性肾功能不全5期、三系血细胞减少、脑梗死、癫痫、2型糖尿病。

入院后考虑三系血细胞减少这一药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）与丙戊酸钠有关，但需完善头部MRI和脑电图明确是否能更换药物，暂予输注血小板1 U、咖啡酸片（0.3 g，tid）升白细胞及血小板、重组人促红细胞生成素（3000 IU，tiw，ih）纠正贫血等对症治疗。4月6日查血常规：WBC 3.4×109·L-1，RBC 2.7×1012·L-1，PLT 79.6×109·L-1，网织红细胞百分比0.68%。骨髓穿刺+涂片提示骨髓增生低下、三系减少。头部MRI示陈旧性脑梗死、脑萎缩；左侧颞顶交汇可见一片状异常信号，可能导致抽搐发生。脑电图示轻度异常脑电图。神经内科会诊后，建议停用丙戊酸钠，改为左乙拉西坦片（750 mg，bid）治疗癫痫，并继续予咖啡酸片升白、升血小板，重组人促红细胞生成素纠正贫血。4月11日查血常规：WBC 3.1×109·L-1，RBC 2.67×1012·L-1，PLT 67.6×109·L-1；4月16日查血常规：WBC 3.8×109·L-1，RBC 2.41×1012·L-1，PLT 56.2×109·L-1，予输注血小板1 U；4月21日查血常规：WBC 5.5×109·L-1，RBC 3.62×1012·L-1，PLT 128.7×109·L-1，Hb 95 g·L-1，网织红细胞百分比2.1%，三系血细胞情况好转，准予出院。出院2周后复查血常规：WBC 5.6×109·L-1，RBC 4.62×1012·L-1，PLT 168×109·L-1，三系血细胞恢复正常。

2 讨论

2.1 ADR关联性评价

根据国家ADR中心制定的关联性评价标准，本例患者三系血细胞减少很可能为丙戊酸钠所致，原因如下：①本例患者既往无三系血细胞减少病史，为治疗癫痫口服丙戊酸钠2个月后出现三系血细胞下降，骨髓穿刺+涂片示骨髓增生低下，三系血细胞减少，用药与ADR的发生有合理的时间关系；②患者平素应用苯磺酸氨氯地平片、琥珀酸美托洛尔缓释片、特拉唑嗪片、银杏叶提取物片、精蛋白生物合成人胰岛素注射液、多糖铁复合物胶囊并无导致三系血细胞下降的不良反应，可排除并用药物的影响；③实验室检查排除血液系统疾病、病毒感染等原因，非疾病等因素可以解释；④停用丙戊酸钠15 d后三系血细胞基本恢复正常。故判定该患者出现的三系血细胞减少与丙戊酸钠的关联性为“很可能”。

2.2 丙戊酸钠致三系血细胞减少的特点

丙戊酸钠是常用的广谱抗癫痫药物，其可引起血液系统不良反应，如血小板减少、获得性血友病、中性粒细胞减少、巨细胞增多、纯红再障和急性白血病，这些毒性与剂量相关并且可能是可逆的[1-2]。丙戊酸钠致轻度血小板减少是常见的不良反应，通常不需要立即停药[2]，其引起三系血细胞减少较为少见。

2.3 ADR可能的发生机制

丙戊酸钠致三系血细胞减少的机制尚不明确，可能与丙戊酸钠对骨髓的直接毒性反应[3]、或免疫介导的血小板损伤有关[4]。体外研究表明，予100 mg·mL-1浓度的丙戊酸钠，骨髓前体细胞生长正常；予200 mg·mL-1浓度的丙戊酸钠，骨髓前体细胞的生长被显著抑制[5]。患者应用丙戊酸钠1个月时血药浓度为80 mg·L-1，入院时丙戊酸钠浓度为105 mg·L-1，浓度升高的原因可能为丙戊酸钠主要经肾脏排泄，随着透析时间增加，肾小球滤过率由20 mL·min-1降为5 mL·min-1，丙戊酸钠经肾排泄减少，浓度升高。因此该患者三系血细胞减少可能与丙戊酸钠对骨髓的直接毒性反应有关，也不排除与丙戊酸钠免疫介导的血小板损伤有关。

2.4 ADR处理原则

丙戊酸钠致三系血细胞减少报道较少见。Klimaszyk等[6]报道了1例58岁女性服用丙戊酸钠（剂量不明）8年后出现三系血细胞下降，测丙戊酸钠血药浓度高达668 mg·L-1，予停药、输注血小板及红细胞8 d后，三系血细胞恢复正常。倪华等[7]报道1例56岁男性为预防术后癫痫服用丙戊酸钠0.5 g·d-1，用药36 d后出现三系血细胞下降，未予处理，用药102 d后并发骨髓增生低下，期间2次测定丙戊酸钠血药浓度均在正常范围，停药13 d后，三系血细胞恢复正常。Wahba等[8]报道1例11岁儿童服用丙戊酸钠（31 mg·kg-1·d-1）8年后出现三系血细胞下降，丙戊酸钠血药浓度高达255 mg·L-1，予停药、静注免疫球蛋白、输注血小板治疗6 d后，三系血细胞恢复正常。分析以往文献报道可知，在发生丙戊酸钠致三系血细胞减少时，临床应采取药物减量或停药措施，适时给予升白、升血小板治疗，若存在免疫介导毒性反应，则需要给予免疫球蛋白进行治疗[9-10]。

综上，血液透析患者服用丙戊酸钠时应重视其对血液系统的影响，除了常见的不良反应，应注意其罕见、新发的不良反应，如其对三系血细胞的影响，及时复查血常规，及早发现并鉴别不良反应，对于透析患者，应注意肾功能变化对丙戊酸钠血药浓度的影响，及时根据血药浓度调整给药剂量。在临床救治过程中，适时应用升白、升血小板、促红细胞生长药物，必要时输注血小板及红细胞，及时纠正患者三系血细胞减少的ADR，以确保患者用药安全有效。