1例抗菌药物相关药物热患者的药学监护

王东晓，莫昕莹，管希周，马 琳（.北京大学首钢医院药剂科，北京 0044； .右江民族医学院附属医院药剂科，广西 百色5000；.解放军总医院呼吸内科，北京 0085）

药物热（drug fever，DF）是患者因使用某一种或多种药物而直接或间接引起的发热，是一种临床常见的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR），但易被忽视[1]，由此导致的不恰当诊断和治疗，不仅增加患者身心痛苦和经济负担，还造成医疗资源的浪费。本文拟通过1例抗菌药物相关DF老年患者的药学监护，探讨DF的临床特征、诊断、可疑药物及治疗措施等，以期为临床及时发现、甄别、处理DF提供参考。

1 病例概况

患者，男性，88岁，体重55 kg，主因“间断咳嗽、咳痰2周，加重1 d”于2019年2月11日入院。患者2周前无明显诱因出现咳嗽、咳白色泡沫样痰，无发热、咽痛，无胸闷气短，未予处理。2月11日咳嗽、咳痰症状加重，伴血压升高、心率增快，血压最高达151/106 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率136次·min-1，急诊胸部CT示双肺感染性病变、双侧胸腔积液，给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、盐酸氨溴索注射液（具体用法用量不详）抗感染、化痰后收入院。患者自发病以来精神、体力、食欲差，体重无明显变化，大小便正常。

患者既往高血压病史10年，冠心病病史30年，长期口服盐酸曲美他嗪、单硝酸异山梨酯缓释片等（具体用法用量不详）；慢性支气管炎病史40年；2017年6月因尿潴留，留置尿管至今，每月更换尿管一次。诉链霉素皮试阳性，无食物过敏史。

入院查体：T 37.5 ℃，P 84次·min-1，R 20次·min-1，BP 118/67 mm Hg。双侧胸廓对称，双肺叩诊清音，双肺可闻及少量湿啰音。HR 84次·min-1，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛，肠鸣音正常。双下肢轻度可凹陷性水肿。

辅助检查：WBC 10.21×109·L-1、N% 84.7%、RBC 3.27×1012·L-1。CRP 2.038 mg·dL-1。肝肾功能未见异常。胸部CT示双肺感染性病变、左肺门淋巴结增大、纵隔肿大淋巴结、双侧胸腔积液。入院诊断：社区获得性肺炎、双侧胸腔积液。

2 主要治疗经过

患者入院后先后给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、盐酸莫西沙星氯化钠注射液、注射用比阿培南、注射用替考拉宁、注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗，并继续予基础疾病治疗药物（单硝酸异山梨酯缓释片、盐酸曲美他嗪片、阿托伐他汀钙片、血塞通胶囊，均为院外长期服用）。体温逐渐恢复正常，偶有咳嗽咳痰，血常规、CRP等降至正常，于3月7日停用抗感染药物。3月14日患者受凉后出现发热，最高达38.8 ℃，HR 96～120次·min-1，咳嗽，痰量增多。血常规：WBC 8.98×109·L-1，N% 77.3%；CRP 6.23 mg·dL-1；PCT 0.102 ng·mL-1。痰培养示肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌。尿白细胞检查（镜检）：满视野·HPF-1。尿培养+药敏示：热带念珠菌，对氟康唑敏感。遂给予注射用美罗培南（0.5 g，q 8 h，ivgtt）、氟康唑氯化钠注射液（0.2 g，qd，ivgtt）抗感染，患者体温逐渐降低（36.3～37.8 ℃），HR 70～104次·min-1，咳嗽咳痰改善。血常规示：N%、CRP逐渐下降，尿白细胞检查（镜检）：8～12·HPF-1，尿培养无菌生长。3月26日患者体温升高，最高达39.6 ℃，HR 104～126次·min-1。血常规示：WBC、N%、CRP较前升高，PCT、血培养未见异常，痰涂片示革兰阳性球菌大量生长，于当日加用利奈唑胺注射液（600 mg，q 12 h，ivgtt），后患者体温高峰下降（37.8～38.2 ℃），HR 79～102次·min-1，WBC、N%、CRP逐渐降低，但血小板也呈下降趋势，为防止发生利奈唑胺相关血小板减少症，于4月1日停用利奈唑胺注射液，给予注射用盐酸万古霉素（0.5 g，q 8 h，ivgtt）。4月2日患者体温再次升至39.6 ℃，HR 82～101次·min-1，无明显咳嗽、咳痰，无寒战、恶心呕吐等，双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音，WBC、N%、CRP略增高，PCT正常，延续目前治疗方案。继续监测患者体温，波动于39.5～40.0 ℃，HR 85～108次·min-1。4月4日肺CT示双肺感染性病变较前减轻。药师分析患者抗感染治疗有效，依据其热型、心率等临床特征，不排除药物热可能。遂与医生充分沟通并详细告知家属、分析利弊。临床采纳药师建议，于当日停用所有抗感染药物，给予物理降温。4月5日患者Tmax39.2 ℃，HR 95～116次·min-1；4月6日Tmax38.7 ℃，HR 90～114次·min-1；4月8日Tmax37.4 ℃，HR 80～104次·min-1。查血常规、CRP、PCT均正常。此后患者体温维持在36.5～37.1 ℃，HR 73～103次·min-1，病情稳定后出院。

3 临床药学监护

3.1 抗感染治疗方案评价

该患者社区获得性肺炎诊断明确。考虑其既往高血压、冠心病、慢性支气管炎病史多年，入院前无抗菌药物反复应用史，入院后依据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》[2]并结合患者病情变化、检验检查结果先后给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、盐酸莫西沙星氯化钠注射液、注射用比阿培南、注射用替考拉宁、注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗，患者感染得到控制后停用抗感染药物，初期抗感染治疗基本合理。

本次病情变化始于3月14日，患者受凉后发热，痰培养示肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌，尿培养示热带念珠菌，N%、CRP较前升高。考虑其具有高龄、合并多种基础疾病、长期卧床等院内感染危险因素，存在迟发性医院获得性肺部感染及泌尿系感染的可能。同时分析其入院后静脉使用多种抗感染药物，住院时间长，存在多重耐药菌感染风险，遂给予美罗培南、氟康唑抗感染治疗，并依据病情变化及痰涂片结果经验性加用利奈唑胺，可覆盖肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、热带念珠菌及耐药革兰阳性菌等院内感染常见致病菌，符合《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》[3]推荐，抗感染治疗方案合理。此后患者体温维持在37.8～38.2 ℃，咳嗽咳痰改善，感染相关指标改善，提示抗感染治疗有效。后因血小板降低，停用利奈唑胺，换用万古霉素，总体评价该患者入院后抗感染治疗方案及药物调整合理。

3.2 DF的临床特点

DF可定义为一种以发热与给药相一致、停药后发热消失为特征，且经过仔细检查后未发现其他病因的发热反应[4]，住院患者药品不良反应发生率约为10%～15%，其中DF的发生率为3%～5%[5-6]。DF可发生在治疗过程的任意时间，最短仅1 min[7]，最长为给药后75 d[8]，平均发生时间为用药后7～10 d[5]。不同种类药物间差别明显，如抗菌药物致DF的中位发生时间为6 d，平均7.8 d，而抗肿瘤药物致DF的中位发生时间为0.5 d，平均6 d[9]。DF可表现为稽留热、弛张热、间歇热、消耗热，体温在37.2～42.8 ℃，其中38.9～40.0 ℃较为普遍[4,9]。相对心动过缓是DF的一种临床表现，即当体温增高时，心率不随体温的增高而加快。当患者出现心动过缓，体温达到38.9 ℃，并排除窦房结疾病和药物的影响后，可考虑为DF[10]。DF无特异性诊断指标，研究[4]发现22%患者出现白细胞增多，22%患者出现嗜酸性粒细胞增多。女性和老年人是DF的高危人群，尤其是使用抗菌药物时[11-14]，但关于DF的易感人群尚未达成共识，且青年人抗菌药物致DF的发生率也逐年升高[5]。因此，当患者发热原因不能用其他病因解释时应考虑DF可能。

该患者入院后抗感染治疗有效，换用万古霉素的第2天体温再次升至39.6 ℃，未调整用药，继续观察，患者持续高热（约40 ℃），HR 80～108次·min-1，未随体温升高而加快，N%、CRP、PCT相对稳定，4月4日肺CT示双肺感染性病变较前减轻。药师分析：①患者体温经抗感染治疗降低后又突然升高，且呈稽留热；②无感染加重或新发感染表现；③无窦房结相关病变、未使用β-受体阻滞剂等减慢心率的药物，但心率未随体温升高而升高，出现相对心动过缓。判定该患者存在DF可能。

3.3 DF可疑药物筛查

几乎所有药物都有引发DF的可能，文献报道可导致DF的药物种类广泛[6]，其中抗菌药物相关报道最多，涉及药物有两性霉素B、万古霉素、米诺环素、红霉素、青霉素类（氨苄西林、哌拉西林等）、头孢菌素类（头孢唑林、头孢他啶等）等。刘博等[15]发现422例DF中，抗菌药物DF占32.07%。有研究[16-17]显示头孢菌素类、青霉素类和糖肽类致DF最常见。法国国家药物警戒数据库的队列研究[18]也表明，β-内酰胺类、三代头孢菌素、氨基糖苷类、糖肽类、抗结核药物与DF的发生显著相关。

该患者于4月2日发生可疑DF，药师查阅其入院后治疗药物，考虑其基础疾病治疗药物长期服用，无相关ADR发生，且入院后未予调整，故本次可疑DF应主要与抗菌药物相关。患者自3月14日起先后给予美罗培南、氟康唑、利奈唑胺、万古霉素，其中美罗培南说明书及文献[19-20]均有相关DF报道；万古霉素致DF报道多见[5]，发热为其第三位常见药品不良反应[21]；以往有利奈唑胺致DF报道[22]；未检索到氟康唑相关DF报道，但说明书提示少见发热反应。分析患者换用万古霉素第2天出现高热，此时已使用美罗培南和氟康唑19 d、停用利奈唑胺7 d，虽与万古霉素时间相关性较强，但鉴于DF的发生存在潜伏期，且上述药品均有致DF的可能，因此该患者DF可能与美罗培南、氟康唑、利奈唑胺、万古霉素均相关。

3.4 DF的处理及关联性评价

与其他发热相比，DF的主要特征是一旦停止给药，发热将消失[6]。可疑DF患者应首先停用可疑药物。如热度不高或症状较轻，可不给予特殊处理，体温可自行恢复正常；如热度较高或伴有其他症状，应给予物理降温、补液、抗组胺药物、解热镇痛药、糖皮质激素等对症支持治疗。该患者于4月2日再次高热，判定为可疑DF，且与抗菌药物相关。药师就DF判定和分析与医生充分沟通，考虑患者高龄，目前感染控制尚可，持续高热对其危害性较大，在充分权衡利弊、家属知情同意的情况下于4月4日停用所有抗感染药物，同时给予物理降温。停药72 h后患者体温降至37.8 ℃，后恢复正常，且停药后相对心动过缓消失。依据我国药品不良反应监测中心发布的药品不良反应/事件关联性评价标准[23]：①该患者发热与抗菌药物使用存在时间相关性；②有可疑抗菌药物致发热的相关资料；③停用抗菌药物72 h后体温降至正常；④发热无法用合并用药、疾病进展及其他治疗解释；⑤其中万古霉素为首要可疑药物，但不能排除美罗培南、氟康唑、利奈唑胺致DF的可能。因此其发热与抗菌药物的关联性评价结果为“可能”。

4 讨论

由于DF没有明确的诊断标准，在临床中常被误诊。掌握DF常见可疑药物及高危因素，对于缩短患者住院时间、减轻患者痛苦、降低医疗费用、评价医疗质量及成本效益分析均具有重要意义[24]。本案例中，药师积极参与患者的药物治疗，协助医生及时识别DF，并提供合理治疗建议，临床予以采纳，患者最终好转出院。提示药师和临床医师在临床实践中应对DF保持高度警觉，共同保障患者的用药安全。