1例老年糖尿病患者合并军团菌肺炎的药学监护

张 颖，穆海风，朱 曼（.中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 00853；2.巴彦淖尔市中医医院药剂科，内蒙古巴彦淖尔 05000；3.保定市第一医院药学部，河北 保定 07000）

军团菌肺炎（Legionella pneumonia，LP）是由军团杆菌引起的以肺炎表现为主，可能合并肺外其他系统损害的感染性疾病，是军团病的一种临床类型[1]。国内资料[2]显示，LP占社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的5.08%，常发展为重症，住院的军团菌感染者近50%需入住ICU，病死率达5%～30%。糖尿病患者不仅有感染军团菌的风险，还有疾病进展的风险。早期诊断并接受适当的抗感染治疗和良好的血糖控制是治愈疾病的关键。本文通过分析1例老年糖尿病患者LP的抗感染治疗方案，以期为该类患者的抗菌药物选择和药学服务提供参考。

1 病例概况

患者，男性，66岁，身高168 cm，体重70 kg，BMI 24.8 kg·m-2。主因“发热5 d”于2021年4月26日入院。患者因出差劳累，于4月22日清晨出现发热，体温37.8 ℃，无咳嗽咳痰、胸闷气短，无头晕头疼、畏寒寒战，夜间体温39 ℃。4月23日患者出现头痛，自服感冒灵颗粒、复方对乙酰氨基酚片，体温波动在38～39 ℃。4月24日体温达42 ℃，自服氨酚伪麻美芬片、头孢类抗生素（具体不详），患者纳差、全身乏力。4月25日出现干呕、全身肌肉酸痛。4月26日晨起体温39.3 ℃，就诊于我院急诊科。胸部CT示：左下肺感染、右肺散在炎性索条病灶；双肺小结节，考虑良性病灶。血常规示：WBC 19.04×109·L-1，N% 91.7%。CRP 22.567 mg·dL-1，PCT 1.48 ng·mL-1。急诊诊断为“肺部感染”，给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q 12 h，ivgtt）治疗后患者仍发热，精神状态差，转入呼吸科监护室。

入院查体：T 38.9 ℃，P 102次·min-1，R 22次·min-1，BP 149/83 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。叩诊清音，呼吸规整，左下肺呼吸音粗，可闻及散在湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。心律齐，未闻及杂音。腹部查体无异常。辅助检查：肌酐111.2 µmol·L-1，血糖13.04 mmol·L-1，钠 129.3 mmol·L-1，无机磷 0.66 mmol·L-1，氯化物84.4 mmol·L-1。全血糖化血红蛋白10.3%。既往体健。否认药物、食物过敏史。否认吸烟史、饮酒史。家族中无传染病及遗传病史。入院诊断：肺部感染、低钠低氯血症、2型糖尿病？

2 主要治疗经过

患者入院后完善相关检查，4月26日按照CAP治疗指南[2]推荐给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5 g，q 12 h，ivgtt）联合左氧氟沙星氯化钠注射液（0.5 g，qd，ivgtt）抗感染治疗。同时内分泌科及心内科会诊后补充诊断2型糖尿病、高血压1级，给予利格列汀片（5 mg，qd）联合甘精胰岛素注射液（16 U，hs，ih）降糖，替米沙坦片（40 mg，qd）降压治疗。4月27日患者体温38.6 ℃，复查炎症指标有所下降，临床药师建议将哌拉西林钠他唑巴坦钠给药频次调整为q 8 h，增加给药次数以提高疗效，医师采纳意见。4月28日患者体温36.4 ℃，精神好转，头痛缓解，轻度咳嗽，咳少量白色黏痰。军团菌尿抗原检测：弱阳性。肺泡灌洗液NGS结果回报嗜肺军团菌（鉴定信度99%，序列111），肺炎克雷伯菌（鉴定信度99%，序列62）。临床药师分析初始治疗药物已覆盖致病菌，可继续原治疗方案。5月6日患者体温正常，炎症指标正常。血军团菌抗体：阴性。复查胸部CT示：左下肺感染较前好转，左侧少量胸腔积液。患者住院期间规律饮食，血糖控制不佳，请内分泌科调整治疗方案。5月10日患者病情明显好转准予出院。出院带药：头孢地尼分散片（0.1 g，tid），左氧氟沙星片（0.5 g，qd）。

3 临床药学监护

3.1 军团菌感染的流行病学及危险因素

军团菌广泛分布于温暖潮湿的环境，在天然水源、人工冷水、热水系统以及湿润的土壤中均可生长繁殖[1]。人类感染该病菌最常见的原因是吸入含有军团菌的气溶胶，尤其与酒店、游轮、医院和任何具有复杂水基冷却系统的设施有关。通常50岁以上的男性、吸烟、重度饮酒史、肺相关疾病、免疫抑制或肾脏疾病被认为是社区获得性和与旅行相关的军团病的危险因素[3-5]。本例患者为老年男性，合并糖尿病是军团菌的易感因素，发病前2周有外出旅行史，不排除与疾病相关的可能性。早期表现为全身感染中毒症状重，呼吸道受累轻，炎症指标升高，初始应用头孢菌素类抗生素治疗效果不佳，入院时伴低钠血症、低磷血症等，可作为LP诊断的重要依据[6]，影像学缺乏LP相对特异性的表现（磨玻璃影中混杂着边缘相对清晰的实变影）[2]。最终通过嗜肺军团菌Ⅰ型尿抗原检测及肺泡灌洗液NGS得到阳性结果，诊断明确。

3.2 抗感染治疗方案优化

军团菌在人类单核细胞和巨噬细胞的吞噬体内繁殖，抗菌药物的选择需考虑其抗军团菌活性程度和集中于肺泡巨噬细胞的能力。氟喹诺酮类抗菌药物有极好的细胞穿透性，对军团菌具有显著的杀伤作用，是临床常用LP治疗药物[2]。以往研究[7-8]表明其对军团菌表现出有效且快速的抗菌活性，且药物在肺内腔室中的浓度远高于最小抑菌浓度，上皮衬液和肺泡巨噬细胞中的稳态浓度显著高于血浆浓度。该项研究分离株倾向于嗜肺军团菌1型，对本例患者更具有参考意义。

本例患者合并糖尿病，除感染常见病原体外，合并机会性感染病原体的概率增加，患者2周内有外出旅行史，抗感染治疗应覆盖细菌、非典型病原体。前期予患者头孢哌酮钠舒巴坦钠单药抗感染治疗效果不佳，分析其原因：该药作为β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，抗菌谱主要覆盖革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌，未覆盖全部病原菌。入院后给予哌拉西林钠他唑巴坦钠联合左氧氟沙星，可覆盖细菌和非典型病原体，同时符合CAP指南推荐[2]。治疗48 h后临床药师评估疗效，患者体温及炎症指标有所下降，提示抗感染治疗起作用，但体温仍高。临床药师分析原因，药物相关因素主要考虑给药剂量和频次，通过计算得出患者入院时肌酐清除率为56.95 mL·min-1，一般情况下当患者肌酐清除率>20 mL·min-1时给予正常剂量哌拉西林钠他唑巴坦钠，q 8 h～q 6 h。该药为时间依赖性抗生素，其抗菌效应和临床疗效与药物和细菌接触时间密切相关，药师建议将给药频次由q 12 h调整为q 8 h，可延长血清药物浓度大于最小抑菌浓度的时间，增强杀菌效应，医师采纳意见。药物治疗72 h后，患者体温恢复正常，临床症状好转，临床药师评价抗感染治疗方案合理有效。

LP的疗程较普通肺炎长，且患者感染克雷伯菌属，容易导致肺组织坏死，临床药师建议抗感染疗程可延长至21 d。头孢地尼作为第三代头孢菌素，对多种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，可作为出院后哌拉西林钠他唑巴坦钠的替代药物，联合左氧氟沙星片继续抗感染治疗。临床药师对患者进行用药教育，简述可能发生的不良反应，同时嘱其每日监测血糖变化，3周后随访，患者病情未复发。

3.3 喹诺酮类抗菌药物对患者血糖的影响

抗菌药物的使用可导致血糖紊乱，特别是氟喹诺酮类。美国FDA曾发布一项警告，服用氟喹诺酮类药物可能会导致严重的血糖波动，包括高血糖和低血糖。患者无论是否患有糖尿病，均面临着发生药物致血糖异常的风险。其引起血糖紊乱的机制尚不明确，可能是通过副交感神经使胰岛细胞中的三磷酸腺苷敏感的K+通道受阻，导致胰岛功能紊乱而出现胰岛素分泌异常[9]。在接受喹诺酮类抗菌药物治疗的患者中，高龄、肾衰竭、败血症、应用磺酰脲类或胰岛素降糖治疗是发生低血糖的危险因素[10-11]。发生高血糖的高危人群主要包括非胰岛素依赖型糖尿病患者和轻至中度肾功能不全患者[12-13]。虽然这种情况的发生率较低，但是在患者的抗感染治疗过程中密切监测血糖水平是有益的，特别是应警惕低血糖危险。本例患者住院期间，临床药师每日监测血糖变化，主要表现为餐后血糖偏高，未出现明显的低血糖症状，药师建议首先调整降糖方案维持血糖稳定，其次评估抗菌药物相关血糖紊乱的可能性，推测抗菌药物影响血糖波动的可能性不大，继续维持抗感染治疗方案。

4 讨论

本例老年糖尿病合并LP患者，经过积极控制血糖、抗感染治疗，预后良好。临床药师在治疗过程中充分结合患者病情变化和老年糖尿病患者的特殊性，查阅相关文献，协助医师优化治疗方案。由于高龄和糖尿病是军团菌感染的危险因素，控制血糖成为抗感染的重要前提，同时抗菌药物的选择需兼顾其对基础疾病的影响，循证医学证据表明抗菌药物与血糖异常之间存在某种联系，特别是对于接受喹诺酮类药物治疗的老年糖尿病患者，发生血糖紊乱的风险增加，临床药师需加强药学监护，密切监测患者血糖，及时调整降糖药物，避免血糖波动，保证患者用药安全。