1例PD-1抑制剂相关暴发性1型糖尿病病例报道及文献复习

王蓉蓉，宫雯雯（解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100853）

1 临床资料

患者，男性，46岁，主因 “高血糖11个月，多饮多尿3个月”于2021年6月18日入院。患者于2020年7月体检发现空腹血糖6.1 mmol·L-1，无症状，未予重视。2021年3月患者出现无明显诱因的多饮、多尿、体重明显下降等症状，就诊于当地医院并停用注射用卡瑞利珠单抗（院外用药，具体用药信息不详）。患者随机血糖28.6 mmol·L-1，HbAlc 7.5%，尿常规：葡萄糖4+，酮体3+，尿微量白蛋白肌酐比127.8 mg·g-1。予以口服降糖药与注射胰岛素治疗，空腹血糖降至8.0～9.0 mmol·L-1。院外规律应用门冬胰岛素注射液（8 U，三餐前）和德谷胰岛素注射液（22 U，每晚），空腹血糖降至3.7～15.0 mmol·L-1。期间加用阿卡波糖片，发生低血糖后停用阿卡波糖片。既往史：右侧腮腺鳞癌（pT2N0M0 Ⅱ期）9个月余，行右腮腺肿物及区域性腺体叶切除术及放疗，于2020年11月18日至2021年3月4日期间行注射用卡瑞利珠单抗免疫治疗6次。无糖尿病病史。个人史、家族史无特殊。

2021年6月18日以“糖尿病、腮腺肿瘤术后”收入内分泌病房。HbAlc 9.2%、糖化血清蛋白357.2 μmol·L-1、尿糖定量试验（24 h）37.8 mmol·L-1、24 h尿UFC 543.8 nmol·（24 h）-1、尿酮体3+、糖尿病相关抗体GAD、IAA、IA-2Ab和ZnT8全阴性。馒头餐实验：空腹血糖18.9 mmol·L-1，餐后2 h血糖30.1 mmol·L-1；空腹和餐后2 h C肽均小于0.01 ng·mL-1，胰岛素均小于0.2 mU·L-1。肿瘤标志物CA19-9 40.80 U·mL-1，LDL-C 2.68 mmol·L-1。

诊治经过：患者血糖28.6 mmol·L-1，尿酮体强阳性（3+），C肽水平低于检测限，首次测定HbAlc 7.5%，且与暴发性T1DM的胰岛素相关抗体常为阴性特点相一致，考虑将其诊断为程序性死亡受体1（programmed death receptor-1，PD-1）抑制剂相关暴发性1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）[1]。治疗如下：1）停用注射用卡瑞利珠单抗（院外已停药）；2）起始给予胰岛素治疗以及评估糖尿病并发症和合并症。联合应用胰岛素泵（00：00～03：00，0.4 U·h-1；03：00～20：00， 0.7 U·h-1；20：00～24：00，0.4 U·h-1）与盐酸二甲双胍片（250 mg，tid）。排除糖尿病周围神经病变、糖尿病自主神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等并发症。患者颈动脉及下肢动脉硬化，LDL-C 2.68 mmol·L-1，考虑到糖尿病为动脉粥样硬化性心血管疾病高危因素，加用阿托伐他汀钙片（10 mg，qn）。3）评估患者有无其他PD-1抑制剂相关内分泌系统免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。患者甲状腺功能、垂体功能、肾上腺功能均未见明显异常，评估为无其他PD-1抑制剂相关内分泌系统irAEs，患者病情平稳后出院。

2 讨论

暴发性T1DM是PD-1抑制剂导致的内分泌系统irAEs之一，具有起病隐匿，进展迅速等特点。随着注射用卡瑞利珠单抗适应证的扩大[2]，该药导致的暴发性T1DM报道也逐渐增多，了解该疾病特点与机制对患者用药安全具有重要意义。

2.1 关联性评价

根据国家药品不良反应监测中心制定的不良反应关联性评价标准[3]：1）患者使用注射用卡瑞利珠单抗约4个月余出现典型糖尿病症状，用药与不良反应之间存在时间关联性。2）暴发性T1DM符合PD-1抑制剂已知的不良反应类型。3）患者经停药与治疗后血糖恢复正常水平。PD-1抑制剂相关暴发性T1DM患者胰岛功能通常会被迅速摧毁，因此停药后高血糖症状不会好转与减轻，需及时启动降糖治疗防止危及患者生命。4）患者未再次使用该药。患者无糖尿病史，发生的不良反应与用药具有时间关联性且具有PD-1抑制剂相关暴发性T1DM的典型特征，因此判定患者出现的暴发性T1DM与注射用卡瑞利珠单抗的关联性为 “很可能”。

2.2 特点与机制

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相关T1DM具有以下临床特点：1）发病年龄晚，平均发病年龄约66岁。这可能与癌症在老年人群中发病率高有关，而与ICIs本身无关。2）病情发展迅速。由于免疫激活过度导致β细胞急性丢失，因此患者血糖常迅速升高，而HbA1c水平只有轻微升高[4-5]。3）胰腺分泌的C肽在高血糖症早期检测不到[5-6]。4）疾病发作前，影像学结果示，胰腺先肿大随后减小[4,7]。PD-1抑制剂相关暴发性T1DM作为其中的一种，除了具备上述特点，其病情更加迅猛，也更加危险。

一项持续6年的回顾性分析研究显示[5]：在接受抗PD-1或程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）治疗的患者中，有近1%患者发生T1DM。发病中位时间为6.2周，时间范围跨度大，为1～52周。应用注射用卡瑞利珠单抗导致暴发性T1DM的相关报道较为少见[2,8]，对应的暴发性T1DM发生率未见统计数据。

可能的危险因素包括：1）遗传因素：人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA），大多数HLA纯合子患者具有一定的遗传易感性，最常见的是携带HLA-DR4等位基因[5]。PD-1和PD-L1的单核苷酸多态性和MUC1的表达也与该病易感性相关[9]。2）存在内分泌功能障碍[10]。3）存在胰岛自身抗体。据统计，目前有49%患者的胰岛自身抗体为阳性，其中GAD65自身抗体最为常见，约占45%[4]。4）联合免疫治疗[11]。本例患者既往空腹血糖偏高，存在内分泌功能障碍危险因素，未发现其他危险因素。

PD-1抑制剂相关暴发性T1DM的发病机制尚不明确。有研究[4,12]显示，ICIs相关T1DM与免疫系统过度激活相关，尤其是与PD-1/PD-L1介导的胰岛免疫耐受性的破坏相关 。PD-1抑制剂在解除肿瘤细胞对免疫细胞抑制的同时，也可能解除自身细胞对免疫细胞的抑制，从而激活T细胞介导的细胞毒作用和激活B细胞分泌自身抗体，进而破坏β细胞[13]。有研究[14]发现利妥昔单抗可以阻止T1DM发展，其机制为该药与B细胞表面CD20抗原相结合，促使B细胞凋亡，从而阻止T1DM的发展。上述研究结果均提示PD-1抑制剂相关暴发性T1DM的发生很可能与免疫系统的过度激活密切相关。

2.3 治疗与监护

PD-1抑制剂相关暴发性T1DM需胰岛素终生治疗[15-16]。目前尚无研究证明糖皮质激素可以减轻或逆转任何一种ICIs相关T1DM[17]。虽有研究发现，利妥昔单抗可以抑制T1DM的发生[14]，但不清楚它能否有效逆转PD-1抑制剂相关暴发性T1DM。对于已经发生胰岛功能障碍的患者，应根据患者具体情况调整ICIs治疗方案。本例患者目前已因治疗引起血糖异常而停用免疫治疗，改用放疗。但患者免疫组化结果为：PD-L1（22C3）（CPS：25%），预示对PD-1抑制剂治疗反应良好，建议待患者血糖平稳后，如有需要可考虑重新启用PD-1抑制剂进行治疗。

包括PD-1抑制剂在内的ICIs均有可能引起暴发性T1DM，建议医务工作者在使用ICIs时应做到“早排查、常监测、勤沟通”。1）排查患者，重点关注。在患者接受ICIs抑制剂治疗前，医务工作者应关注患者是否具有危险因素，对于具有危险因素的患者加强内分泌指标的随访。2）血糖水平，常规监测。在治疗期间需常规监测患者血糖水平和HbA1c水平[18]。3）详尽宣教，及时沟通。医务工作者需要做好患者宣教，提高患者自我监测能力，争取早发现，早诊治[19-20]。

综上， ICIs相关T1DM起病隐匿，进展迅速，尤其是暴发性T1DM，若未及时诊治，可能会危及患者生命。因此ICIs相关T1DM应受到临床关注，做到早发现、早治疗，以确保患者用药安全有效。