信迪利单抗致免疫相关肾上腺皮质功能减退1例

付子仪，谢婷婷（解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100853）

1 临床资料

患者，男性，29岁，体质量77.8 kg，身高174 cm，体质量指数（body mass index，BMI）25.7 kg·m-2。因“右半结肠癌姑息术后1年，拟治疗”于2020年3月入院。入院查免疫组化示：CDX-2（+），CD34（血管+），D2-40（淋巴管+），S-100（神经+），MLH1（–），PMS2（–），MSH2（+），MSH6（+），EGFR（+），GST-π（+），TS（–），P53（野生型），Ki-67（高处约90%+），PD-L1表达（1%≤TPS<50%）。否认高血压病、糖尿病、心脏病等慢性病病史；否认肝炎、结核等传染病病史；否认药物食物过敏史；患者母亲及外公分别患有结肠癌及胃癌，且免疫组化提示高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）。入院诊断：右半结肠癌姑息术后（MSI-H；Lynch综合症）。

2020年3月3日，予奥沙利铂（200 mg，q 2 w，ivgtt）+卡培他滨（1.5 g，bid，po，d1–d14）化疗。基因检测示KRAS突变，MSI-H。3月27日起在原有化疗基础上加用信迪立单抗[厂家：信达生物制药（苏州）有限公司，规格：10 mL :100 mg]200 mg，q 3 w，ivgtt治疗。4月20日CT增强示：结肠术后改变；胰头前方多发结节，有肿大的淋巴结可能，考虑脂肪液化灶。4月22日调整治疗方案为伊立替康（300 mg，q 2 w，ivgtt）+奥沙利铂（200 mg，q 2 w，ivgtt）+卡培他滨（1.5 g，bid，po，d1–d14）+信迪利单抗（200 mg，q 3 w，ivgtt）。5月21日复查癌胚抗原及糖类抗原至正常范围；上腹部CT增强示：胰头前方结节灶明显减小，肝右前叶低强化区新出现。上腹部MR平扫示：结肠术后改变、胰头前方考虑肿大淋巴结，继续维持上述治疗。7月17日查全身PET CT示：腹腔内病灶代谢无明显增高，肿瘤指标正常，达到临床完全缓解。8月14日起予信迪利单抗单药治疗，剂量同前。2020年11月起患者偶感食欲减退，无其他不适症状，未采取特殊措施。自2020年12月起患者突发明显乏力，且体重在1个月内下降5 kg，结合患者食纳差、营养状况不良（白蛋白降至32.5 g·L-1）并体重下降，考虑为信迪利单抗相关性内分泌系统不良事件，检查相关激素水平示：皮质醇0.104 µg·dL-1（08：00），促肾上腺皮质激素2.160 pg·mL-1（08：00），皮质醇0.019 µg·dL-1（16：00），促肾上腺皮质激素1.649 pg·mL-1（16：00），促甲状腺激素0.133 mIU·mL-1（08：00），游离三碘甲状腺原氨酸8.53 pmol·L-1，游离甲状腺素18.75 pmol·L-1，雌二醇198 pmol·L-1，促黄体生成素4.38 mIU·mL-1，促卵泡生成素8.25 mIU·mL-1，睾酮17.94 nmol·L-1，泌乳素402.14 mIU·L-1。促肾上腺皮质激素和皮质醇明显低于正常值，垂体MR平扫未见明显异常，经医师诊断为继发性肾上腺皮质功能减退症。由于患者已出现明显乏力症状且体重减轻，故暂停免疫治疗，予患者个体化营养干预等支持治疗。停止免疫治疗并给予营养支持3周后患者乏力感消失，营养状况好转，白蛋白恢复至38.6 g·L-1，体重上升。

2 讨论

2.1 PD-1抑制剂在结直肠癌中的应用

目前结直肠癌的治疗以氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康等为基础，但患者的远期生存率仍有待提高。随着免疫医学及精准医疗的发展，以程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）及其配体为靶点的新型免疫治疗药物为肿瘤治疗提供了新选择。信迪利单抗为重组全人源IgG4型抗PD-1单克隆抗体，通过结合PD-1并阻断PD-1与程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand-1，PDL1）和程序性死亡受体配体2（programmed cell death ligand-2，PD-L2）的结合，解除免疫抑制效应，激活T细胞功能，增强其对肿瘤的杀伤力，从而产生肿瘤免疫应答[1]。国外研究[2]显示，与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相比，信迪利单抗对人类PD-1具有更高的亲和力和更慢的结合速率。低速率药物在血药浓度降低后长期占据结合位点，可能使药物作用持续时间更长。Fortebio方法检测结果显示信迪利单抗较帕博利珠单抗显示出更持久稳定结合的动力学特征。国内研究[3-4]证实该药联合化疗可使晚期结直肠癌患者明显获益并延长患者生存期，已被纳入转移性结直肠癌的治疗方案，适用于MSI-H的晚期结直肠癌患者，但信迪利单抗联合化疗的最佳方案仍需在临床中不断探索。

2.2 不良反应关联性评价

根据国家药品不良反应关联性评价标准，对本例患者的继发性肾上腺皮质功能减退症进行关联性评价：1）患者为青壮年，营养状态评分一直良好，肾上腺皮质功能减退是在使用信迪利单抗后8个月突然出现，且停药一周期后患者好转，不良反应的发生与信迪利单抗的使用具有时间相关性；2）信迪利单抗说明书中关于“特定不良反应”的描述中提示，有接受该药治疗的患者发生肾上腺功能不全（0.2%），不良反应发生中位时间209 d，本例患者不良反应的发生符合信迪利单抗已知的不良反应类型；3）查阅同期使用的奥沙利铂、卡培他滨、伊立替康等药品说明书，未见有致肾上腺皮质功能减退的不良反应，且前期患者化疗阶段营养状态良好，经检查患者在接受4个周期的化疗+免疫治疗后，病灶得到控制，已达到临床完全缓解，后期使用信迪利单抗单药维持治疗，故排除原患疾病和疾病进展的影响。采用Naranjo评估量表法评分为7分。综上，考虑本例患者肾上腺皮质功能减退“很可能”由信迪利单抗所致。

2.3 信迪利单抗引起继发性肾上腺皮质功能减退的可能机制

目前关于信迪利单抗导致肾上腺皮质功能减退的机制尚不明确，以往研究提示这可能是一种基于自身免疫的机制，有学者推测共同阻滞CTLA-4和PD-1/PD-L1在肾上腺炎的发生中起着重要的作用[5]。器官特异性抗体（如针对肾上腺、甲状腺、胰腺等的抗体）的阳性也可能与器官损伤有关[6]，有些研究发现在90%以上的自身免疫性肾上腺炎患者中存在肾上腺皮质自身抗体和21-羟化酶抗体，但这种关联并未能完全得到论证。肿瘤与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）表位的交叉也可能是导致免疫相关内分泌系统不良事件的原因之一[7]。

2.4 免疫相关性肾上腺皮质功能减退的特征

PD-1抑制剂介导的内分泌系统不良反应以垂体炎和甲状腺功能异常居多，也可累及肾上腺、胰腺和甲状旁腺，表现为原发性肾上腺皮质功能减退症、自身免疫性糖尿病和甲状旁腺功能减退症，但少有发生[8]，该类药品致继发性肾上腺皮质功能减退在临床中并不常见，自身免疫性肾上腺炎的发生概率仅有0.7%，且使用一种PD-1抑制剂的发生率要小于两种PD-1抑制剂联合使用。当皮质醇降低，促肾上腺皮质激素升高，则为原发性肾上腺皮质功能减退症；若皮质醇和促肾上腺皮质激素均降低，则符合继发性肾上腺皮质功能减退症[9]，本例患者皮质醇与促肾上腺皮质激素均降低，确诊为继发性肾上腺皮质功能减退。PD-1抑制剂相关的内分泌不良反应多为迟发型，信迪利单抗说明书中提及肾上腺功能不全发生中位时间约为209 d（209～298 d），本例患者发病时间为用药后8个月，这与说明书中的信息符合。此不良反应不仅出现时间较晚，且临床上多表现为疲劳、乏力、厌食、嗜睡、体重减轻等非典型症状，若非监测相关激素水平很容易归咎为疾病进展或化疗产生的影响，造成漏诊而发展为肾上腺危象，危及生命[10]。

2.5 处理措施

患者在接受免疫治疗时若发生肾上腺皮质功能减退，可按照美国国立卫生院癌症研究所指定的《常见不良反应评定标准》进行分级，按严重程度给予对应处理：若患者无明显临床表现，可继续免疫治疗；若患者出现相关症状（如乏力、厌食）但未出现血流动力学不稳定时，需停用免疫治疗，并给予口服氢化可的松10～30 mg·d-1；若患者发生肾上腺危象（如低血压休克、脱水、意识障碍、腹痛、呕吐、发热等），应立即停止免疫治疗，静脉予氢化可的松100 mg，q 8 h[11-12]。由于肾上腺皮质功能减退较难恢复，患者通常需要长期激素替代治疗，特别是在应激状态时需及时增加糖皮质激素剂量（通常是替代剂量的2～3倍），应对患者和家属进行宣教，由于大剂量激素可能诱发感染并对血糖、电解质、肝肾功能等造成影响，必要时采取一定的措施避免或减轻激素带来的不良反应。本例患者经评定为2级不良反应，按免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南[13]推荐应给予全身激素治疗，但考虑该患者为青壮年，机体恢复能力较强，医师并未给予药品处置，仅采取停药、营养干预措施一周期后，于2021年1月患者逐渐恢复。

综上，信迪利单抗造成的肾上腺皮质功能减退临床发病率低，起病隐匿不易发觉，建议临床医师、药师应掌握免疫相关肾上腺皮质功能减退的临床表现、生化指标特征及处理措施和后期随访，在患者出现乏力、恶心、嗜睡、精神异常、低血糖、体重下降等症状或体征时，及早识别并完善相应检查，对已确诊的患者按照不良反应的严重程度分级来进行相应处理，必要时停药并给予激素替代治疗。既要完成治疗中监测也要保证治疗后随访，确保患者用药安全有效。