帕博利珠单抗致甲状腺功能减退

诸 慧，原永芳，徐 影（上海交通大学医学院附属第九人民医院药剂科，上海 200011）

1 临床资料

患者，男性，73岁，于2020年8月25日临床诊断为右肺鳞癌，2020年9月4日起采用卡铂注射液（580 mg，qd，ivgtt）、注射用紫杉醇（白蛋白结合型，400 mg，qd，ivgtt）联合帕博利珠单抗注射液（厂家：MSD Ireland，规格：100 mg∶4 mL，批号：T042260，200 mg，q 3 w，ivgtt）进行抗肿瘤治疗。治疗前测患者甲状腺功能示：FT33.71 pmol·L-1，FT40.83 pmol·L-1，TSH 2.11 µIU·mL-1，抗甲状腺球蛋白抗体18.73 IU·mL-1，抗促甲状腺激素受体抗体0.37 IU·L-1，抗甲状腺过氧化物酶抗体18.60 IU·mL-1。甲状腺彩超示：左叶甲状腺微小结节。检查结果显示除抗甲状腺过氧化物酶抗体高于正常值外，其余均正常。此后患者通过6周期（3周为一个治疗周期）的抗肿瘤治疗，疗效达到部分缓解（partial remission，PR）。治疗期间于2020年10月19日对患者进行甲状腺功能检查，显示抗甲状腺过氧化物酶抗体仍高于正常值，其余均正常。2021年1月11日测甲状腺功能示：FT31.51 pmol·L-1，FT4<0.25 pmol·L-1，TSH 137.78 µIU·mL-1，检测结果提示患者出现甲状腺功能减退，临床药师考虑患者甲状腺功能异常可能为帕博利珠单抗所致，建议给予左甲状腺素片（25 µg，qd）对症治疗。此次患者为进一步检查及行抗肿瘤治疗于2021年2月3日入院。患者既往无高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病史。否认食物药物过敏史。无饮酒史，吸烟史40余年，已戒烟。

入院查体：T 36.5 ℃，P 74次·min-1，R 20次·min-1，BP 125/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高167 cm，体重70 kg，体表面积1.8 m2，KPS评分90分。神清，查体配合，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。患者入院后主诉平日里有乏力感和畏寒，行甲状腺功能检测：FT31.87 pmol·L-1，FT4<0.25 pmol·L-1，TSH 153.74 µIU·mL-1。遂调整左甲状腺素钠片剂量为50 µg，qd。经过评估，仍维持原抗肿瘤治疗方案，且帕博利珠单抗维持原剂量。患者自述服用左甲状腺素钠片后乏力感和畏寒有所缓解。2个月后复查甲状腺功能：FT32.48 pmol·L-1，FT40.78 pmol·L-1，TSH 26.12 µIU·mL-1，提示甲状腺功能恢复正常。

2 讨论

近年来，免疫治疗已成为继化疗、靶向治疗之后针对晚期非小细胞肺癌治疗的新手段，通过免疫检查点发挥作用的药物已显示出改善肺癌患者疗效的潜力。临床中应用较广的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）主要有两类，一类是程序性死亡因子-1（programmed death 1，PD-1）抑制剂，一类是程序性死亡因子配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制剂。其中PD-1的代表药物有帕博利珠单抗和纳武利尤单抗。研究[1]表明使用帕博利珠单抗联合化疗（卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇）治疗肺鳞癌患者时，无论患者的PD-L1表达状态如何，其无进展生存期和总生存期都得到延长。同年，美国FDA批准帕博利珠单抗联合化疗用于治疗晚期肺鳞癌。

2.1 关联性评价

本例患者在使用帕博利珠单抗注射液6次后出现甲状腺功能减退，用药与不良反应的发生具有时间相关性；帕博利珠单抗注射液说明书中标有甲状腺功能异常不良反应，在关于帕博利珠单抗药品不良反应信号监测中，显示其在治疗过程中可导致内分泌系统不良反应，包括甲状腺功能减退或亢进、垂体炎等，发生率约为9.1%[1]，故本患者甲状腺功能减退属于该药物已知的不良反应类型；患者既往无甲状腺相关疾病史，且其在用药前检测的甲状腺功能正常，治疗期间同时使用的卡铂注射液和注射用紫杉醇（白蛋白结合型）药品说明书中均未提到可导致甲状腺功能异常，同时排除肿瘤侵犯甲状腺、垂体瘤、含碘药物、造影剂等多种相关因素。根据国家药品不良反应监测中心的关联性评价标准[2]，可判断本例不良反应“很可能”由帕博利珠单抗导致。依据相关共识建议[3]中ICIs所致甲状腺功能减退的分级，该患者不良反应分级为2级，需要行甲状腺激素替代疗法。

2.2 帕博利珠单抗致甲减的可能机制及相关因素

帕博利珠单抗作为PD-1抑制剂，通过阻断免疫检查点增强肿瘤特异性免疫反应而发挥抗肿瘤作用[4]。该药在激活T细胞发挥肿瘤免疫效应的同时也会激活自身免疫反应细胞，可能导致肿瘤患者的多个系统/器官出现免疫相关不良反应（immunerelated adverse events，irAEs）[5]。其中甲状腺功能不全（thyroid dysfunction，TD）是最常见的内分泌系统irAEs[6]，其致甲状腺功能异常的机制尚不明确。根据目前的研究结果该药致TD可分为两类[7]，一类是原发性TD，另一类是继发性TD。原发性TD多因自身免疫反应过度，直接作用于甲状腺所致。而继发性TD则是通过作用于垂体，间接影响甲状腺功能。根据患者的情况，其属于第一类。研究[8]显示甲状腺自身抗体可能在PD-1抑制剂导致的相关TD中发挥作用，其中甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体参与其中，与自身免疫性甲状腺疾病的发生、发展密切相关。除此之外，PD-1抑制剂所致TD可能与其直接作用于甲状腺细胞有关。因为正常的甲状腺细胞表面也表达PD-1信号，保护正常的甲状腺组织不受自身免疫反应影响，而PD-1抑制剂则阻断其作用，使自身反应性T细胞浸润甲状腺，导致炎症引发功能紊乱[9]。

该患者在用药后出现甲状腺功能损伤，可能有以下原因：研究[10-11]指出相较于其他ICIs，帕博利珠单抗更易导致甲状腺损伤；一项前瞻性队列研究[7]证实，抗甲状腺球蛋白抗体/甲状腺过氧化物酶抗体阳性的患者，在PD-1抑制剂治疗后更容易发生甲状腺功能紊乱，而该患者在治疗前测得甲状腺过氧化物酶抗体18.60 IU·mL-1，呈阳性，这可能是导致其甲减的危险因素之一。

2.3 药学监护

患者此次入院行抗肿瘤治疗，治疗前测甲状腺功能提示TSH进一步升高，FT3和FT4低于正常值范围，且患者自述期间出现了乏力感和畏寒。经与临床讨论后，根据相关共识建议，患者属于2级甲状腺功能减退，无需停用免疫抑制剂治疗，但需进行甲状腺激素替代疗法。结合2017年《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[12]给予患者左甲状腺素钠片50 μg·d-1，并密切监测患者甲状腺功能情况。同时临床药师对患者进行用药教育，告知患者正确服药方式。患者连续给药3个疗程后，甲状腺功能恢复正常，且用药期间未发生左甲状腺素钠相关不良反应。

综上，甲状腺功能紊乱作为PD-1抑制剂治疗后较为常见的不良反应，因其临床症状不明显常被忽视。临床医师、药师在PD-1抑制剂使用过程中，要提高预警意识，加强对患者甲状腺功能的监测，当患者出现不明原因的乏力、畏寒、便秘等，需考虑甲状腺功能减退。但通常患者出现irAEs往往预示有较强的治疗效果[13]，因此在临床不停用PD-1抑制剂的情况下，应及早进行甲状腺激素替代治疗。临床药师应协助临床指导患者正确服药，并根据患者的甲状腺功能状况进行药物调整，确保患者用药安全有效。