伏立康唑治疗新生儿侵袭性真菌感染的药学实践

张莎莎，李金纯，张雪丽，葛 宁，王 慧（湖北省妇幼保健院，湖北 武汉 430070）

侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）是指致病真菌侵入人体内，在组织、器官或血液中生长繁殖，并导致炎症反应、组织损伤、器官功能障碍的疾病[1]。近年来，新生儿IFI发病率逐渐升高，约占新生儿晚发性感染的10%，因病情进展快，且无明显临床特征，与细菌感染及其他常见新生儿疾病表现难以鉴别，可导致多系统功能损害，病死率高达40%～50%[2-3]，该病的诊断和治疗对于临床来说仍是严峻挑战[4]。基于此，笔者通过分析临床药师参与2例IFI新生儿的药物治疗过程，探讨临床药师对该类患者实施药学服务的切入点，以期为该类患者的药物治疗提供参考。

1 临床资料

病例1：患儿，男性，胎龄33+2周，因其母“中央前置胎盘出血”于2015年7月3日剖宫产出生，出生体重2 kg，Apgar评分：出生1 min后7分，5 min后8分，出生后约5 min出现呻吟、呼吸急促和吸气三凹征，肤色发绀，诊断为新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）、呼吸衰竭、早产儿、低出生体重儿、新生儿窒息。患儿入院胸部X线检查示：RDS Ⅲ级，行气管插管并给予肺表面活性物质，予保暖、维持内环境稳定、抗感染（哌拉西林钠他唑巴坦钠）及静脉营养治疗。7月17日患儿出现频繁氧饱和度波动，辅助检查结果示PLT 85×109·L-1，CRP 29.8 mg·L-1，PCT 0.25 ng·mL-1，G试验 2 269.3 pg·mL-1，胸部X线提示肺炎，调整抗菌药物为美罗培南，加用氟康唑（6 mg·kg-1，qd，ivgtt），并完善相关病原学检查、脑脊液检查。7月20日撤呼吸机予无创辅助通气，血培养结果回报近平滑假丝酵母菌，对5-氟胞嘧啶、两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑均敏感，临床继续予氟康唑抗真菌治疗；气管插管末端、胃液、尿液及大便培养结果回报均未检出致病菌，脑脊液检查阴性，予停用美罗培南。7月25日患儿出现二氧化碳潴留，气管内较多黏液样分泌物，可牵拉成丝，复查胸部X线示肺炎病灶较前无明显吸收，G试验4 136.80 pg·mL-1，再次给予气管插管有创通气，临床药师建议更换抗真菌药物为伏立康唑，因伏立康唑药品说明书中无新生儿推荐剂量，临床药师通过查阅国内外文献建议给予伏立康唑7 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt，并定期监测血药浓度，关注患儿肝肾功能。7月29日患儿情况好转，撤呼吸机改为无创辅助通气，复查胸部X线示病灶基本吸收。8月5日临床药师建议将静脉用伏立康唑改为口服序贯治疗，临床采纳，予患儿伏立康唑片（7 mg·kg-1，q 12 h），并关注血药浓度监测结果，适时调整给药剂量。患儿于8月8日停用无创呼吸机，伏立康唑血药浓度为1.29 μg·mL-1。8月21日患儿病情好转，G试验降至1 560.10 pg·mL-1，复查肝肾功能基本正常，准予出院。

病例2：患儿，女性，日龄18 d，体重4 kg，因“鼻塞1周，咳嗽3 d、加重1 d”于2020年5月20日入院。入院查体：T 37.5 ℃，呼吸稍促，轻度鼻塞，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音。胸部X线示：双肺纹理粗糙模糊，肺野可见散在小斑片状影。诊断为新生儿肺炎、败血症？患儿入院后完善相关辅助检查提示肝酶升高，尿巨细胞病毒DNA阳性，血抗单纯疱疹病毒IgM阳性，痰解脲脲原体、沙眼衣原体阳性，予氟氯西林（后更换为口服阿奇霉素）抗感染，阿昔洛韦、更昔洛韦抗病毒，葡醛内酯护肝，雾化、吸痰、电按摩等对症支持治疗。5月26日，患儿胸部CT示双肺感染，GM试验阳性，临床药师建议加用米卡芬净（3 mg·kg-1，qd，ivgtt）抗真菌治疗。患儿存在多种病原体感染，完善体液及细胞免疫检查未见明显异常，家属拒绝免疫相关基因检查。6月7日患儿临床症状逐步好转，氧合稳定，无咳嗽气促，复查胸部X线双肺仍可见少许斑片影，GM试验示真菌感染情况好转。6月11日临床药师建议更换抗真菌药物为伏立康唑片（4 mg·kg-1，q 12 h）并监测血药浓度。6月15日患儿复查胸部X线示肺炎病灶基本吸收，伏立康唑血药浓度为1.69 μg·mL-1。6月18日患儿病情好转出院，嘱出院后继续口服伏立康唑，1周后复诊。

2 药学服务

2.1 遴选抗真菌药物

病例1为早产儿、低出生体重儿，免疫系统发育不成熟，应用广谱抗生素，且暴露于各种侵入性操作及治疗，是IFI的高危人群，胸部X线示肺炎，连续两次血培养检出近平滑假丝酵母菌，可诊断为IFI，抗真菌用药指征明确。近平滑假丝酵母菌对棘白菌素敏感性低，推荐使用氟康唑治疗（6～12 mg·kg-1·d-1），2～14岁儿童还可选用伏立康唑（7 mg·kg-1，q 12 h），用药疗程为末次阳性血培养后14 d[5]。该患儿首选氟康唑（6 mg·kg-1，qd）治疗1周，无创辅助通气下二氧化碳潴留，再次给予气管插管，G试验提示真菌感染较前加重，复查胸部X线提示无明显吸收，复查血培养仍为阳性，考虑氟康唑治疗效果欠佳，临床药师根据药物可及性，评估患儿肝肾功能后，考虑伏立康唑适用于由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染，推荐换用伏立康唑，前期静脉给药，待感染控制后予口服序贯治疗。

病例2以咳嗽、气促等呼吸道症状为主要临床表现，影像学示双肺感染，GM试验阳性，拟诊曲霉菌感染。曲霉菌属所致侵袭性肺部感染推荐伏立康唑治疗，备选两性霉素B或卡泊芬净或米卡芬净[6]。伏立康唑说明书中尚无2岁以下儿童用法，而米卡芬净以良好的耐受性在欧洲及日本被批准应用于新生儿[7]，美国FDA也于2019年12月批准米卡芬净用于治疗4个月以下儿童念珠菌感染，故医师在临床药师建议下首选米卡芬净（3 mg·kg-1，qd，ivgtt）治疗。患儿病情好转后，临床药师建议换用伏立康唑口服制剂序贯治疗，可缩短患儿住院时间。伏立康唑口服生物利用度大于90%，且不受胃酸影响，可在临床使用中替代静脉给药。

2.2 确定伏立康唑给药剂量

本文2例患儿均使用伏立康唑抗真菌治疗，但伏立康唑在新生儿中的应用多凭临床经验给药，临床药师查阅相关文献资料。2008版美国感染病学会曲霉菌病治疗指南[8]提及由于儿童患者的代谢清除速度较快，因此需要更高的伏立康唑治疗剂量，欧洲药品局推荐患儿伏立康唑维持剂量为7 mg·kg-1，bid，以达到与成人患者相当的血药浓度。2009版《儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南》[9]推荐2～12岁患者，给予伏立康唑7 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt。病例1患儿于2015年入院，病原学结果明确，且氟康唑治疗效果不佳，根据上述指南制定了给予伏立康唑7 mg·kg-1，q 12 h的给药方案。

近年来，伏立康唑用于2岁以下儿童报道逐渐增多，给药频次为bid，给药剂量为2.5～12.0 mg·kg-1，根据临床评估情况而定[10]。黄捷婷等[11]报道了伏立康唑用于4例早产儿IFI的治疗，静脉滴注4 mg·kg-1，q 12 h，治疗14～28 d，血培养转阴，G试验阴性，未发生较严重的药品不良反应。周孟玲等[12]报道了1例新生儿肺曲霉菌病，选用伏立康唑抗真菌治疗，负荷剂量为6 mg·kg-1，q 12 h，维持剂量为4 mg·kg-1，q 12 h，治疗13 d后改为伏立康唑片（4 mg·kg-1，q 12 h）序贯治疗，治疗有效。病例2患儿拟诊曲霉菌感染，伏立康唑用于症状控制后的序贯治疗，考虑其视网膜毒性，临床药师建议给予伏立康唑4 mg·kg-1，q 12 h，后续通过评估临床症状、监测血药浓度再行剂量调整，医师予以采纳。

2.3 血药浓度监测

伏立康唑在体内呈非线性药动学特点，主要在肝脏中经CYP450氧化酶体系代谢，受CYP2C19基因多态性、药物相互作用影响[13-14]，此外还受特殊疾病及状态、年龄等因素影响[15]，个体间差异较大，各国指南均推荐对使用伏立康唑的患者进行血药谷浓度监测，特别是治疗反应差者、疑似出现不良反应者及儿童患者[16]。新生儿的动态生理变化使得伏立康唑的药代动力学参数更为复杂[12]，因此进行治疗药物监测调整个体化给药方案十分必要。目前暂无适用于儿童的伏立康唑药物浓度监测指南可供参考，参考成人数据，各国指南对于伏立康唑治疗药物监测的谷浓度采集时间和有效浓度范围规定略有不同，谷浓度采集时间为给药第2～7天，目标浓度下限的范围在0.5～2.0 mg·L-1，上限范围在4～6 mg·L-1[14]。中国药理学会伏立康唑个体化用药指南推荐的首次监测时机不早于第5次给药前，目标谷浓度为0.5～5.0 mg·L-1[17]。欧洲临床微生物与感染性疾病学会/欧洲医学真菌学联盟推荐伏立康唑谷浓度为1.0～5.5 mg·L-1，这足以预防和治疗侵袭性曲霉菌[13]。英国医学真菌学协会指南[18]建议定期监测伏立康唑药物浓度直至稳定达到目标。本文2例患儿使用伏立康唑口服制剂后测得血药浓度分别为1.29、1.69 μg·mL-1，在推荐的伏立康唑谷浓度目标范围之内，患儿病情稳定好转，故在院期间未进行剂量调整，未复测血药浓度。

2.4 药物相互作用及药品不良反应

伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢，包括CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4，这些同工酶的抑制剂或诱导剂都可以影响伏立康唑的血药浓度，临床药师分别梳理了2例患儿用药，未合用与伏立康唑可发生相互作用的药物。

伏立康唑常见的不良反应包括胃肠道功能紊乱、发热、头痛、肝功能异常、光过敏、皮疹及视觉障碍。因此，使用伏立康唑期间应监测肝功能，对于肝功能减退者需调整剂量，并关注是否出现视觉障碍（如视物模糊，畏光等），避免阳光直射。临床药师对上述2例患儿进行了不良反应监测并追踪了其随访情况。2例患儿给药后均未观察到皮疹、呕吐等表现，肾功能维持在正常范围内。病例1在治疗期间出现了总胆汁酸和直接胆红素升高，予熊去氧胆酸对症处理，出院后转至当地医院继续治疗，随访转归良好。病例2入院即肝酶高，予护肝治疗后肝酶逐渐降至正常，出院后随访至4个月，肺部病灶消失，GM试验阴性，肝肾功能正常，患儿生长发育情况良好。

综上，新生儿IFI的病原体以假丝酵母菌多见，目前氟康唑仍为国内一线治疗药物。随着耐药假丝酵母菌和非假丝酵母菌真菌感染发病率的增加，其他抗真菌药物在新生儿群体中的应用逐渐增多，其安全性、有效性和药代动力学信息值得关注。临床药师通过参与2例IFI患儿的药物治疗过程，选取恰当的药学监护切入点，从选择药物品种、确定给药剂量、监测治疗药物浓度、关注药物相互作用等协助医师为患儿制定个体化的药物治疗方案，保障新生儿这一特殊群体用药的安全性及有效性，发挥了临床药师作用。