脑白质T2高信号与缺血性卒中静脉溶栓出血及预后的研究进展

林 凌，蒋柳结

(广西壮族自治区桂东人民医院，广西 梧州 543000)

1995年美国国家神经疾病和卒中研究(NINDS)结论中确立了静脉溶栓在急性缺血性卒中治疗中的有效性和益处[1]，目前各国的指南对于发病在时间窗内的急性缺血性脑卒中患者都推荐静脉溶栓为首选的治疗方案，但静脉溶栓带来出血转化(HT)风险，特别是症状性颅内出血(sICH)带来的不良预后仍为临床医师所担心。一些研究表明，sICH在溶栓后24～36 h内的发生率高达2.4%～10%[2]。

随着神经影像技术的发展，越来越多的急性脑卒中患者被发现合并脑白质高信号(WMHs)[3]。考虑到越来越多的患者符合静脉溶栓条件，特别是伴有WMHs的老年患者，对于合并WMHs的急性缺血性脑卒中患者其静脉溶栓后出血转化及临床预后情况逐渐引起国内外医学研究者的关注。多项研究表明，影像上合并WMHs提示静脉溶栓后发生HT的风险增加，并与近期的临床预后不良有关，但有一些研究也有不同的观点。本文通过系统文献回顾，围绕WMHs与急性缺血性卒中静脉溶栓后HT和预后的关系进行综述，为临床诊疗提供新思路。

1 WMHs的概述

WMHs也称脑白质损害(WMLs)或脑白质疏松症(LA)，它是1987年加拿大的神经病学家Hachinski[4]首先提出的神经影像改变，在CT上表现为脑室旁脑白质的斑片状或斑点状改变，可延伸至半卵圆中心，在磁共振(MRI)上表现为T2加权成像(T2WI)和液体衰减反转恢复序列(Flair)上高信号。目前专家共识[5]认为，WMHs是脑小血管病的一种影像学表现类型之一。从病理角度看，WMHs是脑室周围和前后角、深部及半卵圆中心等部位的神经纤维脱髓鞘改变、胶质细胞增生、轴突损伤[6]。从临床角度看，WMHs常常与智能减退、大小便失禁、精神情感障碍、平衡功能障碍等相关[7]，严重影响了人们的生活质量。它的发病机制尚无定论，可能与血脑屏障受损、脑缺血低灌注、内皮功能障碍和氧化应激、静脉胶原增生沉积、遗传机制等相关[7-8]。现普遍性认为WMHs主要危险因素为年龄和高血压[9]，其余仍在论证中的有糖尿病、高同型半胱氨酸血症、血尿酸水平等[8]。

2 合并WMHs对缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血转化及预后的影响

2.1WMHs是否增加急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后HT风险？一项纳入78例急性前循环梗死静脉溶栓患者的研究[10]，根据Fazekas量表进行白质病变的分组，发现WMHs组(33.3%)与无WMHs组(11.1%)相比，发生HT的风险明显升高(P=0.018)，但sICH的发生率差异无统计学意义(P=0.129)。刘雯等同样根据Fazekas量表进行WMHs评分[11]，对WMHs进行轻、中、重度分层后，发现中重度WMHs的患者较无明显WMHs患者HT的发生率明显升高，在较正高血压、冠心病、溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS评分)差异等变量后，中重度WMHs仍是影响急性脑梗死出血转化的独立危险因素。吕亚星等一项基于头CT的Van Swieten量表(vSS)评价患者WMHs的回顾性研究[12]也证实了这一观点。Nighoghossian也指出严重LA是实质出血的唯一独立预测因子[13]。Eryildiz的研究[14]表明,47例重度WMHs和255例无或轻中度WMHs的患者溶栓后sICH(10.6%vs 2.4%)，证实了严重WMHs会增加重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)治疗急性脑卒中患者更高的sICH风险。一项纳入11项研究7 194例急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者的Meta分析显示[15]，有严重WMHs的患者出血转换的风险明显高于无WMHs的患者(OR=2.53;95%CI1.92～3.34;P<0.000 1)。其中6项研究中，在进行多变量分析后WMHs仍是影响患者发生sICH的独立影响因素。另一项纳入15项研究6 967例Meta分析也与该研究结果基本一致，任何程度的WMH都会导致出血转换的绝对风险增加2.5%[16]。以上研究结果表明，尽管用于确定WMHs严重程度的评分量表(Fazekas量表或vSS量表)、成像方式(CT或MRI)都不一样，但结果均表明WMHs会增加急性脑卒中静脉溶栓HT的风险，WMHs的严重程度与HT正相关。合并WMHs的急性脑卒中患者静脉溶栓后出血增多的原因可能与WMHs患者的血管内皮功能障碍有关，内皮细胞对维持血脑屏障的完整性起到重要作用[17]。在脑血管闭塞后，内皮细胞功能障碍进一步加重，血管通透性进一步增加[18]，导致血液外渗与脑实质损伤，同时，外源性rt-PA本身和其降解产物也增加血脑屏障的通透性[19-20]，从而促使HT的发生。

但是，也有一些研究表明，WMHs与急性缺血性卒中静脉溶栓后HT无相关。Willer等的研究[21]表明，WMHs阳性的出血转化率显著高于WMHs阴性(11.5%，P=0.04)。WMHs的出血转化的风险加倍，然而经过校正相关变量后，WMHs没有被证明是HT的独立危险因素，仅显示NIHSS与HT独立相关，但这一发现并不支持对WMHs患者停止溶栓治疗。刘晓微等研究[22]发现有WMHs静脉溶栓24 h后 sICH发生率较无WMHs更高(12.2% vs 4.7 %)， 但差异无统计学意义(P=0.298)，进一步按WMHs程度分级显示，随WMHs程度加重sICH发生率有增多，差异也无统计学意义(P>0.05)。Demchuk等一项纳入603例静脉溶栓患者的回顾性研究[23]同样发现，使用vSS对WMHs进行分层，有严重WMHs的rt-PA治疗组中出现sICH的风险高于安慰剂组(7.9%vs 2.9%)，但两组之间的差异无统计学意义(P>0.05)。Yang等研究[24]表明，使用两种不同的视觉评分量表和两种影像学手段评价WMHs，结果显示急性脑卒中患者rt-PA静脉溶栓后SICH或任何出血与WMHs之间缺乏相关性,这可能与台湾地区的种族差异相关。总之，WMHs是否与急性脑卒中后静脉溶栓出血转换相关各研究结论不一，后续仍需大样本、多中心、前瞻性的研究来论证。

2.2WMHs是否增加急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓的不良预后？刘晓微等观察了125例老年急性脑梗死静脉溶栓患者，发现有WMHs患者较无WMHs患者3个月不良功能预后比例更高(70.7%vs 34.9%)，差异有统计学意义(P<0.001)[22]。在校正年龄、冠心病、心力衰竭，症状性颅内出血后，仍提示入院时NIHSS评分(OR11.214，95%CI3.559～35.329，P<0.001)和脑白质疏松(OR4.392，95%CI1.514～12.744，P=0.006)是3个月不良预后独立因素。梁顺利对WMHs的程度进行分层后发现[18]，中重度WMHs的患者预后不良比例更高，经过校正年龄、糖尿病、吸烟史、心房颤动等变量后，中重度WMHs仍是90 d预后不良(mRS=3-6分)的独立危险因素(OR=2.335，95%CI：1.160～4.701，P=0.031)。刘雯等的研究[11]结果与上述一致，中、重度WMHs是影响静脉溶栓的急性脑梗死患者预后不良(mRS>2分)的独立危险因素(OR=2.145，95%CI：1.17～3.49，P=0.014)。Yanyan等研究[25]同样证实了中度至重度WMHs是急性大脑中动脉闭塞静脉溶栓患者不良功能预后的独立预测因素(OR=10.482;95%CI:1.442～76.181;P=0.020)，随访90 d发现，中至重度WMHs患者卒中复发率明显升高。Eryildiz等观察322例急性脑卒中患者在溶栓3个月时，严重WMHs患者3个月时mRS评分(3～6分)比例高于非严重WMHs患者(66% vs 44%;P=0.009)，但3个月时的死亡与严重的WMHs无关[14]。Yang发现严重WMHs预示着90 d功能预后较差(P<0.001)[24]；调整了混杂因素后，WMHs对3个月不良功能结局的影响仍然显著(OR1.96,95%CI1.24～3.11,P=0.004)；同时，存在基线糖尿病和较低体重以及存在任何rt-PA后出血也是3个月时功能预后不良的独立预测因素。以上结果表明，中重度WMHs的患者与预后不良独立相关。合并WMHs的急性脑卒中患者预后不良的原因可能为：急性脑血管闭塞后，脑组织出现缺血缺氧，产生大量有害物质；在合并WMHs的情况下，缺血缺氧会使血脑屏障进一步破坏，通透性进一步增加，血液中有害物质通过破坏的血脑屏障进入组织间隙，加重脑梗死患者的神经功能缺损[26]，并且，WMHs时单核巨噬细胞的炎性反应增强[27]；还可能存在白质纤维素和神经网络的破坏[28-29]，白质纤维形态有可能决定患者的神经功能恢复结局。在以上多重机制作用下，WMHs与较差的卒中后功能结局有关。

目前只有少量研究表明WMHs与急性缺血性卒中静脉溶栓后预后不良无关。吕亚星等发现脑白质疏松的严重程度对急性缺血性脑卒中静脉溶栓后的患者预后无显著影响(P=0.135)，但入院时NIHSS评分、白细胞计数却是预后不良(mRS评分>2分)的独立危险因素[12]。McAlpine等的研究[30]也同样表明，没有证据表明白质疏松症和早期功能恢复之间的关联。

3 总结与展望

WMHs对急性缺血性卒中静脉溶栓后出血转化及预后的关系已有不少报道，目前大多数研究表明，WMHs与急性缺血性卒中静脉溶栓后出血转化及预后不良相关，但仍有争议。这些数据可能有助于临床医生评估可能的静脉溶栓后出血风险和个体患者的神经功能预后，为患者和家属提供有关溶栓治疗的参考。WMHs是否与急性脑卒中后静脉溶栓预后不良相关，尚需在未来的研究中进一步明确，在未有随机对照试验证明WMHs会增加静脉溶栓后出血转换和不良结局的情况下，目前尚不能将存在WMHs作为急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓的禁忌证。