孤立性左室心肌致密化不全患者的临床特征与治疗分析

曹 璇

(长沙市第四医院，湖南 长沙 410000)

心肌致密化不全(NVM)是一种遗传性心肌病，以左室心肌致密化不全(LVNC)最为常见，可并发其他心脏畸形，无合并其他心脏畸形的称为孤立性左室心肌致密化不全(ILVNC)。临床诊断依赖于超声心动图(UCG)或心脏磁共振成像检查(CMR)，三大典型临床表现为心力衰竭(HF)、心律失常和血栓形成。目前国际上仍没有相关治疗指南，关于应用沙库巴曲缬沙坦(ARNI)、心脏再同步化(CRT)、植入式心脏除颤器(ICD)以及抗凝治疗的大规模研究也匮乏[1]。本文旨在了解本院孤立性左室心肌致密化不全患者的临床特征与治疗现状，希望结合国内外研究结果，在未来的临床工作中能予以LVNC患者最优的治疗方案，以改善其生存质量。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2019年1月～2021年5月本院收治的LVNC的患者31例为研究对象，均有完整住院资料，搜集其性别、诊断年龄、临床表现、心电图及心脏彩超部分数据及治疗方案。31例患者均无家族性发病，其发病年龄为32～88岁，平均为61.5岁。其中男21例，女10例。30位患者主要表现为胸闷或呼吸困难等心力衰竭症状，其中1位34岁女性在住院期间突发脑干栓塞，另1例患者因突发脑卒中就诊。31位患者中检查出血栓栓塞7例(其中包括2例脑卒中)。合并房颤患者6例、完全性左束支传导阻滞6例；所有研究对象中有15位曾行冠状动脉造影术(CAG)检查，其中13例CAG阴性，2例为冠脉严重狭窄病变。本研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2方法

1.2.1心脏彩色多普勒超声测量：31例患者行心脏彩色多普勒超声测量，平均心脏彩超收缩末期心室非致密化心肌厚度与致密化心肌厚度比值为3.0，平均左室致密化心肌厚度为5.9 mm，平均左室内径65.9 mm，平均左房内径44.0 mm，平均LVEF 33.8%。

1.2.2治疗方案：抗心室重构：31例病例均口服酒石酸美托洛尔或美托洛尔缓释片。有18例(58.1%)服用ANRI，其中7例服用剂量为100 mg，2次/d；10例为50 mg，2次/d；1例为25 mg，2次/d；11例(35.5%)服用ACEI/ARB；2例(6.4%)未服用ANRI或ACEI/ARB。抗凝治疗：仅有4例(12.9%)服用抗凝药物(其中3例服用华法林，1例服用利伐沙班)；1例(3.2%)口服阿司匹林肠溶片及硫酸氢氯吡格雷片双联抗血小板治疗；9例(29.0%)口服阿司匹林肠溶片单药抗栓；9例(29.0%)口服硫酸氢氯吡格雷片抗栓；1例(3.2%)口服吲哚布芬片抗栓；剩余7例(22.6%)未服用任何抗栓抗凝药物。

2 结果

31例患者平均心脏彩超收缩末期心室非致密化心肌厚度与致密化心肌厚度比值为3.0，主要症状心力衰竭有30例(其中1例住院期间突发脑干栓塞)，另1例因突发脑卒中就诊。18例口服沙库巴曲缬沙坦，仅4例，口服华法林或利伐沙班。本研究对象中有6例LVNC患者合并房颤(19.4%)，其中4例检查到左心房血栓形成。另有1例窦性心律患者有心室血栓，还有1例为窦性心律患者突发脑卒中就诊并检查出下肢动脉血栓。有1例34岁年轻女性患者在住院期间突发脑干栓塞引起偏瘫。统计血栓(7例)发生率为22.6%，脑卒中患者(2例)发生率为6.5%。然而本研究中仅有4例患者接受抗凝治疗，且其中3例合并房颤。另外有1例接受双抗治疗的为严重三支病变PCI术后的患者。

3 讨论

3.1发病特点及临床诊断：NVM最早在1926年被发现，当时被称为海绵状心肌，至今NVM一词出现已有近30年。NVM分为左心室型、右心室型和双心室型，其中以LVNC最为常见。美国心脏病协会将其归为独特的遗传性心肌病，有家族遗传倾向，可为X染色体连锁遗传，也可以是常染色体显性遗传。在我国男性患病多于女性。据统计成人心室致密化不全的患病率估计约0.01%～0.30%，平均诊断年龄为40～50岁[2-3]。其发病机制仍不明确，目前认为是胚胎发育早期心室致密化过程的暂停或延迟所致[1]。

目前临床诊断NVM依赖UCG和CMR，同时能评估非致密化的程度。其特征影像表现为心脏内膜有突出的肌小梁、深陷隐窝及心肌呈海绵状外观。目前UCG诊断NVM的常用标准有Chin标准、Jenni标准及Stöllberger标准。其中Jenni标准应用最为普遍，其内容包括：①收缩末期呈双层心肌；②有多个突出的肌小梁，收缩末期左室非致密心肌层与致密层的厚度比大于2；③深陷隐窝与心室腔连通[4]。与这三种标准内容有所不同的是Gebhard标准要求收缩末期左心室致密化心肌厚度小于8 mm[5]。然而也有学者认为UCG诊断有假阳性可能，认为CMR才是金标准，对于UCG诊断不明确的，可进行CMR检查，而其中Peterson标准应用最为普遍，其标准为舒张末期左心室非致密化与致密化心肌厚度比≥2.30[6]。

此次研究对象中男性明显多于女性，符合其发病特点，但其平均诊断年龄为61.5岁，较全国统计数据偏高，可能与此次样本量小相关。所有患者均通过心脏彩超检查，测出其收缩末期心室非致密化心肌厚度与致密化心肌厚度比值均大于2.0，其平均比值为3.0，均符合Jenni诊断标准。且有29例的左室致密化心肌厚度小于8 mm，仅有2例对象分别为8.1 mm、8.9 mm，其平均值为5.9 mm，也基本符合Gebhard标准。本次研究中有15例行CAG检查，其中13例阴性，提示LVNC多无合并冠心病，但也可合并血管病变。

3.2临床表现：ILVNC可以无症状，但多有症状，其三大典型临床表现是心力衰竭、心律失常、血栓形成，其中，心力衰竭是最常见，也是最早出现的症状。本研究中患者的平均左室内径为65.9 mm(最大为86 mm)，平均左房内径为44.0 mm(最大为57 mm)，平均心脏射血分数为33.8%，其中13例患者心脏射血分数<40 %(其中10例≤30 %)，40%≤16例<50%，2例≥50 %，提示患者的心脏明显扩大、左室收缩功能差，能很好地解释为何有30位患者的主要症状为心力衰竭(其中1例住院期间突发脑干栓塞)，剩余1例是因突发脑卒中就诊；31例患者检查出血栓栓塞7例(包括2例脑卒中)。

3.3治疗方法

3.3.1抗心室重构：治疗上，目前国际上还没有颁布针对LVNC的治疗指南。β受体阻滞剂对于LVNC是否也有逆转心室重构的作用尚不明确，但曾有小型回顾性研究发现对比未使用β受体阻滞剂的VNC的患者，服用β受体阻滞剂1年的VNC患者的左室重量指数明显减低[7]。而本研究对象均服用酒石酸美托洛尔或美托洛尔缓释片。

目前ARNI已经成为治疗心脏射血分数减低心力衰竭(EFrHF)的首选用药。PROVE-HF研究证实，ARNI治疗EFrHF12个月后，患者平均左心室射血分数(LVEF)增加9.6%、左心室及左心房容积指数降低、舒张功能改善[8]，遗憾的是，LVCN患者未参与此项研究。

那么ARNI对LVNC患者是否同样具有逆转心室重构、减小左心室容积及增加LVEF的疗效呢？目前相关研究数据十分匮乏，仅有个案用药报道，如2020年国外有1位患者口服ARNI治疗18个月后其LVEF提高了29%、舒张期左心室内径缩小7 mm[9]。2018年也曾报道一位47岁非裔美国男性因急性左心衰住院首次诊断为LVCN患者在接受最大耐受剂量的ARNI治疗6个月后其LVEF恢复至正常水平，而治疗前其LVEF仅为15%[10]。这2例患者在治疗过程中ARNI的剂量都逐渐达到目标剂量(200 mg，2次/d)。

本研究纳入的31例患者在住院期间有18例口服ARNI，其中仅有7例剂量100 mg，2次/d；10例剂量50 mg，2次/d；1例仅25 mg，2次/d。无1例患者服用ARNI剂量达到目标剂量，原因之一是本研究LVCN患者的基础血压多偏低，收缩压多在90～100 mmHg，其二，2022年前ARNI价格较贵，多数家庭无法长期承受服用目标剂量多带来的经济负担。

针对药物疗效不佳的LVCN，植入CRT能否获益？有研究发现CRT在LVNC患者身上表现出了逆转心室重构的作用[11-12]。其中一项为纳入了14项研究的Meta分析，共涉及70位接受CRT治疗的LVCN患者，统计分析发现CRT治疗后所有患者的纽约心功能分级均降低、LVEF提高8%～36%，该研究人员对CRT的疗效进行了分型，认为50%的患者为CRT应答者，且大部分为超级应答者[12]。然而本研究对象中暂无接受CRT治疗的情况。

3.3.2抗心律失常：除了顽固性心力衰竭，LVCN另一常见临床表现为心律失常，多因发生室速或室颤猝死。目前认为LVNC患者应用ICD的策略应基于ICD一级和二级预防指南[13]。曾有学者研究44位植入ICD的LVCN患者，其中12例应对室颤或持续性室速的二级预防，32例作为严重心力衰竭患者发生心源性猝死的一级预防，植入后6个月内观察到两组患者中各有4例发生了ICD放电治疗，其发生率分别为33.0%和13.0%[14]。另外2018年也有研究者建议既往发生过晕厥或阵发性室性心动过速的LVCN患者接受ICD治疗[15]。不仅如此，Paterick等[16]还认为有心源性猝死家族史的无症状或LVEF仅轻度下降的LVNC患者也应考虑ICD，但需权衡出现仪器故障、感染及不适当电击的风险。除外室性心律失常，致密化不全的心肌常还常引起心脏传导异常，有研究报道88%～94%心肌致密化不全患者的心电图有异常，其中26%伴有心房颤动，44%有左束支阻滞[17]。在本研究中有6例LVNC患者合并房颤(19.4%)，6例合并完全性左束支传导阻滞(19.4%)，所有患者均有服用酒石酸美托洛尔或美托洛尔缓释片预防恶性心律失常事件，暂无患者接受ICD治疗。

3.3.3预防血栓形成：普遍认为LVCN患者的血栓栓塞风险高，有两项研究认为其概率达到了21%～38%，心室血栓脱落最常导致脑卒中，也可累及肺和肠系膜动脉[18-19]。那么LVCN的患者是否需常规抗凝治疗，目前尚有争论。曾有回顾性研究中144例VNC患者中有21例和1例分别发生了脑卒中和外周性血栓(共占15.00%)，其中14例有心室血栓形成，14例中有13例合并心房颤动或左心室收缩功能不全，有4例同时有房颤及左室收缩功能不全，因而Stollberger等[19-20]认为合并房颤或左心室收缩功能不全的LVCN应当接受抗凝治疗。而对于没有以上两种情况的患者，Stöllberger建议使用CHADS2 / CHADS2-Vasc评分指导是否抗凝。然而Fazio等[21]研究了229例窦性心律LVCN患者，50%合并有左室收缩功能不全，但仅有4例发生过脑卒中，其中1例检查出左心室血栓，其血栓栓塞发生率仅为1.7%，因而认为推荐LVCN患者常规抗凝治疗不合理。Cihan等[15，22]也发现LVCN发生血栓的概率不高，但终末期心力衰竭患者心室血栓形成的风险增加，认为对于合并有血栓栓塞危险因素的患者，如房颤、严重的左心室收缩功能障碍或既往有全身性血栓栓塞病史，应考虑长期口服华法林或直接凝血酶抑制剂抗凝。而对于不宜抗凝的患者，Cihan等[22]建议选用硫酸氢氯吡格雷(或联合阿司匹林肠溶片)进行抗栓治疗，认为合并严重收缩功能障碍的LVCN患者仅服用阿司匹林肠溶片不足以预防血栓形成。总结以上研究，其一致建议为LVNC患者合并有房颤或严重左心室收缩功能障碍应抗凝，并建议不宜抗凝的患者予以硫酸氢氯吡格雷片或同时连用阿司匹林肠溶片抗栓治疗。但本研究认为其不足之处在于研究规模偏小，且未明确严重左心室收缩功能的标准(如EF界值)，不便指导临床诊治方案的选择。

3.4预后：本研究发现LVNC患者的死亡率很高，且相较于其他类型的心力衰竭其猝死风险极高，近年大量研究发现2.7～5年的死亡率为14%～26%[2-3,23-25]。许多专家认为有心力衰竭症状、低射血分数、左心房/左心室容积增大、NYHA心功能Ⅲ级～Ⅳ级、合并房颤的LVNC均提示预后差[23-25]，而致密化不全与致密化的心肌厚度比与预后无关[23，26]。有研究证实，与扩张型心肌病相比，LVNC患者的心血管事件发生率显著增加[27]，这与本研究的临床结果一致。另有回顾性研究发现无症状或为单纯心尖部致密化不全患者2.7～5年均无心血管事件发生[23,25]。Lofiego等[23]发现这些无症状的患者年纪相对小(平均35岁，有症状组的平均年龄为49岁，P=0.002)，左心房容积更小(无症状组LA41 mm，有症状组LA50 mm，P<0.01)、LVEF值相对要高(无症状组EF39%，而有症状组EF 28%，P<0.01)，但有两组患者间的心肌致密化不全程度无差异(非致密化心肌与致密化心肌厚度比例：无症状组平均为2.7，有症状组平均为2.8，P=0.6)。Matthias Greutmann等[24]纳入115位患者的研究同样发现有症状组患者中有58例年纪更大、左室容积更大、LVEF更低。不难理解为什么无症状的LVNC的年纪相对要小，可能疾病早期患者的左心房扩大还不明显，但随着年龄增长，受长期左室容量负荷影响，左心房变得越来越大，从而肺静脉压力增高，导致肺淤血，最终出现明显呼吸困难。而单纯心尖部致密化不全可能对心脏收缩功能影响较小因而预后较好。

本研究中仅有约半数LVNC患者服用ARNI，且均未达到目标剂量；而ARNI改善心力衰竭症状的疗效是毋庸置疑的，如何做到逐步将ARNI剂量增加是当前临床工作的难题。另外，抗凝治疗方面，仅极少数LVNC患者接受抗凝治疗，反映出目前临床工作者未重视LVNC患者的抗凝治疗。然而LVNC患者的心脏扩大以及严重的心室收缩功能障碍无疑是血栓形成的高危因素，因而对于合并有房颤或严重左心室收缩功能降低LVNC患者应予以发华林或新型口服抗凝药物，以降低血栓栓塞风险，而对于不宜抗凝的患者，建议可予以硫酸氢氯吡格雷片单药或联合阿司匹林肠溶片抗栓，而不建议阿司匹林肠溶片单药抗栓。

本次研究不足在于研究对象数量少，且无随访数据，因而无法评估较低剂量的ARNI是否也有逆转心室重构作用。但本研究追踪1例经心脏彩超及CMR诊断明确的LVCN患者，从2018年3月开始至今一直在服用ARNI，其收缩压在85～96 mmHg，增加ARNI剂量后出现头晕症状，因而其ARNI剂量一直维持在50 mg、2次/d，该患者每隔半年由同一位超声科主任医师复查心脏彩超，发现其LVEF虽基本无改变，但其左心室内径由70 mm缩小到了66 mm，且患者活动耐量较前显著改善，亦未再有出现需住院治疗的情况，提示较低剂量的ARNI疗效也较好。近期，国外专家一致认为达格列净能改善心力衰竭患者的预后，也许下一步可以研究ARNI联合达格列净治疗LVNC是否也优于单用ARNI。