子宫恶性肿瘤前哨淋巴结检出的影响因素

2022-11-26崔英丽王东娇汪海娇

吉林医学 2022年9期

李曼,宗珊,崔英丽,王东娇,汪海娇，岳瑛

(吉林大学第一医院，吉林长春 130021)

前哨淋巴结活检(SLNB)取代系统性淋巴结切除，已广泛应用于早期子宫恶性肿瘤，包括子宫颈癌及子宫内膜癌。在临床实践中可出现检测失败的可能，如体重指数(BMI)高、注射位置和剂量不合适，手术过程中破坏淋巴管，解剖变异以及已经出现的转移肿大淋巴结。本文综述了目前关于宫颈癌及子宫内膜癌的多项研究，总结了影响前哨淋巴结(SLN)检出率的相关因素，分析比较其结果，探讨哪些因素导致检出率低。从而在临床上明确SLN检出的适应证人群，选择合适的检测技术和设备以及更加规范的操作。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

1 宿主因素

1.1年龄:一项包含844例子宫内膜癌前SLN的研究中，将病例分为≥65岁和<65岁组，SLN总检出率有显著差异(P≤0.05)[1]。另一项139例宫颈癌的多中心前瞻性研究中显示在年轻患者中，双侧SLN检出率显著提高(P=0.001)[2]。Tortorella等人的研究[3]显示，内膜癌SLN检出不成功组的平均年龄较成功组的更高(67岁vs63.5岁)。有学者推测，可能由于老年患者淋巴引流减少，从而影响了SLN检出[4]。也可能是老年患者宫颈萎缩，组织过薄、过少，导致注射失败的可能性更高。

1.2BMI及肥胖:在宫颈癌SLN的研究中，BMI升高与SLN检出率低相关[5]。 Wissing等人的研究[6]也显示BMI越高，检测失败的频率越高。BMI≥40 kg/m2,子宫内膜癌SLN的检测失败率为18.5%；BMI在30～34.9 kg/m2之间，检测失败率仅3.8%。有学者推测，肥胖患者脂肪组织沉积物的增加，降低了SLN检出率[4]。特别是，BMI对蓝色染料的检出率的影响较大。有学者指出，蓝色染料的可见性取决于注射和检测之间的时间间隔以及淋巴管周围的组织厚度[7]。与使用异硫蓝(ISB)相比，使用吲哚菁绿(ICG)作为示踪剂，BMI增加的负面影响减弱[8]。ICG对BMI>30 kg/m2的患者尤其有益[9]。其他研究关于子宫内膜癌SLN研究中均使用ICG作为示踪剂，BMI与SLN检出成功与否不相关[3,10-12]。为了提高SLN的检出率，可以结合蓝色染料及放射性锝(99mTC)示踪，也可单独使用ICG。

1.3并发症及手术史:Tortorella等人的研究[3，9，12]发现阑尾炎、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫手术史、附件手术史及直肠手术史均不是影响子宫内膜癌SLN检测的影响因素。可能这些疾病及手术并未影响宫旁及腹膜后的淋巴解剖[12]。但子宫内膜异位症存在淋巴扩散，盆腔淋巴结中存在内膜异位症病灶的栓子。若出现大栓子可能影响淋巴引流，可能对SLN的检出受到影响。Sozzi等的研究[10]中，单因素分析子宫肌瘤及子宫腺肌症影响了子宫内膜癌SLN的检出。可是由于子宫增大畸形造成注射困难或注射深部不够等原因。但此研究的多因素分析结果表面两者对于SLN检出的影响无统计学意义，与其他研究结论一致。

2 肿瘤学特性

2.1淋巴肿大与淋巴转移:Tortorell等的研究[3]显示虽然淋巴结转移不是影响子宫内膜癌SLN检出的因素，但是淋巴结肿大是影响SLN检出的不利因素。Tanner等研究[9-10]也显示肿大的淋巴结与子宫内膜癌SLN检出率低有关。可能为大体积的淋巴转移，阻塞了淋巴引流，从而影响了SLN检出率，甚至造成假阴性结果[13]。故无论SLN是否显像，仍要切除所有肿大的淋巴结。

2.2肿瘤大小:NCCN宫颈癌指出，虽然SLNB已用于≤4 cm大小的宫颈肿瘤，但最好的检出率是在<2 cm的癌灶中[14]。一项宫颈癌多中心研究报告，肿瘤直径<2 cm患者的阴性预测值高于肿瘤直径>2 cm的患者(99.1% vs 88.5%，P<0.001)[15]。一项荟萃研究发现，肿瘤体积小及肿瘤体积大的宫颈癌SLN检出率分别为95.4%和80.1%(P=0.000 1)[16]。肿瘤大小影响宫颈癌SLN检测的原因如下：①随着肿瘤体积增大，注射难度升高；②肿瘤体积增大者，更易引起淋巴转移，从而影响SLN检出。Song等在宫颈癌淋巴转移的研究[17]中发现，淋巴结转移组的肿瘤直径明显大于非淋巴结转移组(27.59±9.18 mm vs 21.36±10.40 mm，P<0.001)。

在子宫内膜癌SLN的研究实践中，并未发现肿瘤大小对SLN检出造成影响。Taskin等的研究[11]发现双侧SLN检测失败组中肿瘤的体积更大，但是并没有统计学意义。Sozzi等的2项研究[10，12]均显示子宫内膜癌中肿瘤体积大小不影响SLN检出率。Tortorella等的研究[3]显示子宫内膜癌，肿瘤直径≥2 cm，并不是SLN检出率的影响因素。

2.3其他病理因素:其他病理特征是否影响SLN的检出，不同的研究结论尚不一致。Sozzi等研究[10]显示在多因素分析后，淋巴脉管浸润(LVSI)、非子宫内膜样组织学类型是内膜癌SLN检测失败的影响因素(P=0.004及P=0.003)。这与其他研究的结论并不一致，多数研究显示内膜癌非子宫内膜样组织学类型、肿瘤分级以及LVSI均不影响SLN的检出[3,10-13]。非子宫内膜样组织类型，属于高危型，易出现转移，而较大的淋巴转移栓子将影响SLN检出。LVSI可能会阻塞淋巴管，影响淋巴引流，影响SLN检出。Taskin等研究[11]显示晚期内膜癌及深肌层浸润者SLN检出失败率更高，但仍无统计学意义。其他研究结果显示深肌层浸润并不影响内膜癌SLN的检出。尽管有个别研究报道高危因素可能SLN的检出，但FIGO及ESMO指南均指出中高危风险组并不是子宫内膜癌SLN检测的禁忌证[18-19]。若成功检出SLN且SLN无转移，仍可避免系统切除淋巴结的并发症。Body等的研究[13]显示FIGO分期Ⅲ期/Ⅳ期是内膜癌SLN检出的不利因素(P=0.01)。这与各指南推荐的适应证相一致[18-20]。

3 技术因素

3.1手术入路:Tororella等研究[3,13]均显示，无论是开腹手术、腹腔镜手术、机器人手术及经阴道手术均不是影响SLN显像的因素。Smith等及Lin等关于宫内膜癌患者的荟萃分析显示，尽管差异无统计学意义，但与开放手术相比，腹腔镜手术和机器人辅助手术SLN的检出率更高[8，21]。来自于国际多中心的前瞻性宫颈癌SLN的研究显示，经腹腔镜手术(包括机器人辅助腹腔镜)的双侧盆腔SLN的检出率，腹腔镜高于开腹手术(93.2% vs 85.9%)，尽管在统计学上差异不显著。

3.2学习经验:Tortorella等对327名内膜癌患者进行SLNB，在2年期间的第一季度和最后一个季度的手术成功率从57.7%增加到83.3%[3]。Khoury-Collado等发现30例患者的学习曲线，将SLN检出率从77%提高到94%[22]。Ianieri等对110例子宫内膜癌SLN研究结果显示外科医生的经验是影响SLN检出率的唯一因素[12]。但SLN检出失败的概率并没有完全随着每个外科医生进行的手术次数的增加而下降。作者推测，虽然手术医生都是肿瘤妇科的专家，具有腹腔镜下切除淋巴结的丰富经验，但SLN检出失败率的差异，也可能取决于示踪剂的注射，因为注射示踪剂是由不同的助手操作完成。

3.3示踪剂选择:Buda等研究[23]了163例宫颈癌和子宫内膜癌患者使用各不同踪剂(及其组合)对SLN检出率的影响。ICG的双侧盆腔SLN检出率为85%，显著高于蓝染及99mTc联合注射的58%(P=0.003)和单独使用蓝色染料的54%(P=0.001)。Ruscito等人对ICG和其他常规示踪剂进行了meta分析，其中6项研究共纳入了538名患者，作者分别分析了ICG对比蓝色染料、99mTc或示踪剂组合的检出率[24]。ICG的总体和双侧盆腔SLN检出率明显高于蓝色染料(P<0.000 1)。然而，无论是ICG与99mTc的联合还是ICG与蓝色染料及99mTc的联合使用，总体和双侧盆腔SLN检出率都没有统计学相关的差异(P>0.2)[24]。示踪剂中ICG的检出率最佳，不用和其他示踪剂联合使用且过敏反应少。ICG的穿透性也有利于盆腔深部淋巴结的检出，尤其适合肥胖病例中[9]。没有放射性污染，但需要近红外荧光成像设备。在关闭荧光模式后，恢复了正常的手术野，这并不影响后续的手术过程。缺点是粒径较小，在淋巴结停留时间短，沿淋巴管快速扩散[25]。

3.4注射部位:宫颈癌与外阴癌相同，均采取癌旁注射。在宫颈癌中，将示踪剂注射到肿瘤本身也可能导致定位失败[26]。子宫内膜癌的注射部位有多种变化和研究，因为淋巴转移途径与子宫内膜癌灶生长部位有关，宫底部的癌灶常沿阔韧带上端的淋巴管网，沿骨盆漏斗韧带转移至腹主动脉旁淋巴结。子宫下段及颈管受累的癌灶与宫颈癌的淋巴转移途径一样，累及宫旁及盆腔各组淋巴结。前壁及宮角癌灶可沿圆韧带转移至腹股沟淋巴结。子宫后壁癌灶可沿骶韧带转移至直肠旁淋巴结。子宫内膜癌的注射部位包括宫颈注射，宫体注射(包括宫底浆膜层注射、子宫肌层注射及宫腔内瘤周注射)。因宫颈注射示踪剂操作方便，双侧盆腔SLN检出率高，目前是国内外指南的推荐注射部位[18-20]。但也有人质疑，因内膜癌病灶位于宫腔内，且呈多灶状分布，其是否可以真实反映癌灶的淋巴引流，可进一步研究。Smith等的Meta分析共纳入了53篇文献篇子宫内膜癌的研究[8]，结果显示，与子宫体注射示踪剂相比，宫颈注射示踪剂，双侧盆腔SLN检出率更高(56% vs 33%，P=0.003)，但腹主动脉旁的SLN的检出率显著降低(7% vs 27%，P=0.001)。有学者提出早期低危子宫内膜癌患者腹主动脉旁淋巴转移率低。Ⅰ期高分化子宫内膜癌腹主动脉旁淋巴结转移率为2%，若病灶局限于黏膜层，转移率约为1%[27]。可根据癌灶位置(如宫底部癌灶)、术前CT的淋巴结评估和相关危险因素以及术中探查淋巴结情况，选择性进行腹主动脉旁淋巴结进行切除。

FIGO及ESMO指南指出[18-19]，中高危型子宫内膜癌也可行SLNB。故为了克服宫颈注射示踪剂导致腹主动脉旁区域SLN检出率较低的问题。有学者的研究发现，宫颈注射联合双侧宮角注射示踪剂(两步法)，即不影响内膜癌双侧盆腔SLN的检出，又提高了腹主动脉旁SLN的检出率[28]。

3.5其他技术细节:Sozzi等的研究[10]显示，注射示踪剂前对于宫颈的钳夹及注射示踪剂后立即置入举宫器，均不影响子宫内膜癌SLN的检出(P=0.11及P=0.62)。Body等的研究[13]总结宫颈注射示踪剂时，示踪剂溢出、注射位置过偏(偏向宫颈外侧或偏向宫颈管内)，宫颈本身存在纳氏囊肿、宫颈肥大或宫颈萎缩、出血、宫颈解剖改变等原因导致示踪剂沿淋巴管迁移失败。而注射示踪剂过深、过多、过频及打开后腹膜操作时不小心将淋巴管破坏会导致示踪剂弥漫显像。但本文中并未提及剂量、深度等具体数值。Tortorella等对327名内膜癌患者的SLN研究[3]显示，单因素分析，ICG注射剂量<3 ml是SLN检测不成功的预测因素。Taskin等的研究[11]显示ICG剂量从2 ml增加至4 ml，SLN检出的失败率从30%降至22%。合适的剂量是SLN检测成功的关键，过多可能导致弥漫显像，过少可能导致未显像。目前宫颈癌SLN活检的专家共识中指出，ICG推荐剂量是每点0.5～1.0 ml[29]。无论是子宫颈癌或是子宫内膜癌，指南中均推荐2点一种示踪剂(3点及9点)或4点联合示踪剂(3、6、9、12点)注射，宫颈癌可在癌旁0.5 cm处采用2点注射方案，也可根据癌灶大小及部位调整注射的位置。子宫颈癌每点注射深度为3～5 mm，锥切后患者应避开创面注射。子宫内膜癌则为浅(1～3 mm)深(1～2 cm)注射[14,20]。