大疱性类天疱疮合并获得性血友病一例

车炫霖 粟 娟 陈明亮

1中南大学湘雅医院皮肤科，湖南长沙，410008;2皮肤肿瘤与银屑病湖南省重点实验室，湖南长沙，410008;3皮肤健康与疾病湖南省工程研究中心，湖南长沙，410008;4国家老年疾病临床医学研究中心，湖南长沙，410008

临床资料患者，女，65岁，因全身水疱伴瘙痒15个月来我院就诊。患者自诉15个月前(2014年9月)因“咽喉炎”口服中成药后前臂开始出现散在黄豆大紧张性水疱，破裂后留下红色糜烂面，伴有少量渗出，无发热咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻等不适。曾于当地医院就诊予以激素等治疗后无明显好转，遂出院。出院后患者继续中医治疗，全身皮损仍未见明显好转，为求进一步治疗，遂于我院就诊。患者既往有胆囊炎、胆囊息肉样病变，无特殊家族史。

体格检查：系统检查未见异常。皮肤科查体：躯干、四肢红斑及散在浅表红色糜烂面，表面无明显渗液，周围少量结痂。躯干四肢散在大小不等水疱，疱壁较厚，尼氏征(-)。组织病理示表皮下水疱，水疱内可见嗜酸粒细胞浸润(图1)，直接免疫荧光(DIF)显示C3和IgM沿真皮交界处呈线性沉积，IgA、IgG阴性。

图1 活检标本显示表皮下水疱伴嗜酸粒细胞浸润(HE，×40)

实验室检查及辅助检查：糖化血红蛋白、甲功三项、狼疮全套、风湿全套、结核抗体、HIV、梅毒RPR TPHA等指标均无异常。血红蛋白水平降低(77 g/L)，平均红细胞血红蛋白含量(MCH)和平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)正常。部分凝血活酶激活时间(APTT)轻度延长(74.70s)，凝血酶原时间(PT)和凝血酶时间(TT)正常。诊断：大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid, BP)。经口服泼尼松(60 mg/d)等综合治疗，患者全身皮损干燥结痂，无新发水疱。出院后第二天，患者因口腔大血肿就诊于口腔科和血液科(图2)。自2015年6月以来，她有口腔和牙龈出血病史，未予任何治疗。实验室检查示血红蛋白水平降低(55 g/L)，MCH及MCHC水平降低，血小板计数异常(491×109/L)。FⅧ因子活性降低(0.6%)，因子抑制剂效价高(血浆66.8 BU/mL，正常<0.6 BU/mL)。Ⅸ、Ⅹ因子活性正常，APTT明显延长(180 s)，PT、TT正常。根据以上临床症状和相关检查，患者被诊断为BP合并AHA。采用泼尼松(60 mg/d)、人凝血酶原复合物联合环孢素(100 mg/d)治疗。出院后定期到皮肤科、血液科门诊随访观察，按医嘱定期服药。目前采用泼尼松(15 mg/d)联合环孢素(100 mg/d)维持治疗，患者病情稳定5年以上。

图2 出院第2天出现口腔血肿

讨论获得性血友病A(acquired hemophilia A，AHA)的发生与患者体内产生了抗 FⅧ的自身抗体有关，其每年的发病率为 1.5/106。该病发病突然，多数患者出现皮肤、肌肉或软组织、黏膜自发性出血，70%～90%的患者出现危及生命或严重出血，需要止血或输血治疗。如果不及时诊断和治疗，患者的生命往往受到威胁，总体死亡率为15%～42%[1]。约50%左右的AHA为特发性的，而另外一半与一些基础疾病有关，如系统性红斑狼疮(SLE)、肿瘤、产后状态[1]、药物过敏、疫苗接种、皮肤病(如银屑病，大疱性类天疱疮)等[2]。

目前报道的BP合并AHA，多为老年患者，具体发病机制尚不清楚。可能与因子Ⅷ和BPAG2胶原XⅦ结构域之间的序列同源性有关[3]。血清中的抗因子Ⅷ抗体可能与BPAG2蛋白的中央胶原样结构相互作用，从而诱导了抗Ⅷ 因子抗体降低[3]。大多数患者在单用泼尼松或联合免疫抑制剂治疗后病情好转或得到完全缓解。然而，部分AHA合并BP患者的抗体效价通常较高，单用糖皮质激素往往不能很好地清除抑制剂，因此多数报道采用泼尼松联合环磷酰胺作为清除抑制剂的一线治疗。尽管如此，环磷酰胺的疗效仍不尽人意，有的患者甚至无法耐受，在沙欢欢等[4]报道的病例中，糖皮质激素联合环磷酰胺治疗效果较差，转用利妥昔单抗后对抗体的产生有明显的抑制作用[5]。对一些不能耐受其他免疫抑制药物的危重患者，可考虑使用环孢素，必要时可使用浓缩红细胞、血浆置换。我们的患者是一位因子抑制物高效价的老年妇女，使用泼尼松联合环孢素治疗效果满意。尽管目前病例数较少，随机对照试验的开展有难度，但根据目前的相关研究来看，激素联合环孢素是一种很重要的治疗方式，但具体用药的指征、剂量、频率等还有待进一步研究。长期使用维持剂量的药物和定期随访是必要的，因为疾病在治疗完全缓解后也可能复发。