SGLT-2抑制剂在呼吸系统相关疾病的研究进展

杨兵芳 李冬艳

作者单位：1. 030607 山西 太原，山西医科大学 2. 030001 山西 太原，山西医科大学第一医院

流行病学调查研究显示[1-2]，呼吸系统相关疾病的发病率及死亡率不断上升，尤其自2019年底开始，席卷全球的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)造成超过2亿人的感染、400万人的死亡，给社会和家庭带来了沉重的经济负担。因此，为了改善呼吸系统疾病患者的预后，从致病机制入手，积极寻找、应用新型药物是当前的现实需求。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose transporter 2 inhibitors，SGLT-2i)是近年来研发的一种新型降糖药物，临床主要应用于糖尿病的治疗，进一步研究发现，其除了降糖作用之外，还可以减轻体重、降低血压、心血管保护、肾脏保护等作用，更重要的是近年来研究发现SGLT-2是呼吸系统疾病的潜在治疗靶点[3]，临床试验与基础研究显示SGLT-2i在COVID-19、肺肿瘤、肺动脉高压及阻塞性睡眠呼吸暂停等疾病中可能通过提高乳酸代谢、抗炎、抗氧化应激、增加NO的产生、抑制肺肿瘤早期的糖代谢、减少肺小动脉的肌肉化、增加脂解等作用机制，显示出一定的治疗作用，本文拟针对近年来SGLT-2i在呼吸系统相关疾病中的进展进行综述。

SGLT-2i的发展历程与生理作用机制

钠-葡萄糖同向转运蛋白(SGLT)是一系列蛋白统称，已被发现的共有6个，即SGLT1-6[4]，备受关注的是SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要位于肠道，在心脏等器官中亦有发现。SGLT-2[5]主要表达于肾脏近曲小管S1和S2段，与Na+以1：1共转运体的方式重吸收90%葡萄糖，剩余10%葡萄糖被表达于肾脏近曲小管S3段的SGLT-1与Na+以1：2的方式重吸收与转运。

法国研究人员1835年首次从苹果树根皮中分离出化合物Phlorizin[6]，发现该化合物能够抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，后被鉴定该化合物为非选择性SGLT抑制剂，由于口服生物利用度差、低选择性，可能未得到进一步发展。19世纪90年代从化合物Phlorizin分离出SGLT-2i的前体，证明有降低血糖和糖化血红蛋白等作用，推动了SGLT-2i不断研发，目前有临床试验[7]证明其安全性和有效性，在我国被批准上市的有：恩格列净、卡格列净和达格列净等。

SGLT-2i的生理作用机制主要涉及抑制肾小管中SGLT重吸收葡萄糖，促进尿糖排出，降低血液中葡萄糖水平，从而引起糖尿、利钠和利尿，从而降低心脏前后负荷，减少心力衰竭事件的发生[8-9]。SGLT-2i还有改善胰岛素抵抗、减轻体重、调脂、降压、降尿蛋白等综合作用，可能是通过不增加线粒体氧化呼吸耗能，直接通过肾脏排出机体多余的能量，降低机体的代谢压力而发挥作用[10]。Neuen及其同事的一项纳入4项随机对照试验38723例患者的meta分析显示，尽管SGLT-2i可以降低肾小球滤过率，但仍有保护肾功能的作用[11]，可能机制为降低肾小球囊内压所致。目前有部分报道SGLT-2i的不良反应，如血糖正常的酮症酸中毒、泌尿及生殖系统感染、增加骨折风险、肌酐升高等，因此临床中应合理应用该类药物。

SGLT-2i在呼吸系统相关疾病中的应用

一、SGLT-2i在COVID-19中的应用

SGLT-2i在COVID-19患者中作为一种治疗方法的临床研究较少，临床研究结果不一致。SGLT-2i对COVID-19有效的机制可能包括：①COVID-19患者易发生低氧血症，组织氧化受损导致糖无氧酵解，乳酸积累，乳酸通过H+-乳酸同向转运体进入细胞，细胞内增加的H+激活钠氢交换体(sodium hydrogen exchanger,NHE)，为了交换H+使Na+在细胞内积累，从而导致细胞水肿，细胞内增加的Na+通过激活Na+-Ca2+交换体，使细胞内Ca2+浓度升高，增加细胞兴奋性，导致心律失常等不良事件发生。SGLT-2i通过抑制NHE、防止乳酸生成(通过改善红细胞压积和减少氧气需求而改善组织氧合)和提高乳酸在肾脏的排泄[12]改善患者低氧血症的并发症；②新冠病毒介导的炎症可使血管内皮功能障碍。SGLT-2i可以通过减少肾小管Na+重吸收，使血管剪切应力增加，从而刺激内皮一氧化氮(NO)的产生，激活NO-cGMP-PKG通路[13]从而扩张血管，发挥降低血压作用以及减少心血管事件的发生；③COVID-19导致的缺氧和炎症可以激活一系列炎症因子(包括HIF-1、NF-kB、IL-1β)，AMPK通路在其中发挥重要作用。SGLT-2i在以上通路中发挥抑制作用[14-16]，可以使炎症减轻；SGLT-2i还可以通过抑制mTOR，增强细胞自噬，改善线粒体功能，从而减少细胞衰老。总之SGLT-2i通过增加乳酸排泄、抑制血管内皮细胞炎症、抑制细胞因子风暴等机制共同防止COVID-19及其合并症的发生。我国的一项纳入23例小鼠模型的实验中，采取1 mg/ kg达格列净每日1次，连续4周灌胃干预，结果显示SGLT2表达显著升高[3]，因此证实SGLT-2i对COVID-19患者有一定的治疗作用。COVID-19合并症，包括高血压、心血管疾病、肥胖和糖尿病[17-19]，为验证达格列净可以降低COVID-19及其合并症的的发生率和全因死亡率，Mikhail Kosiborod等人进行了一项DARE-19(研究者发起的、合作的、国际的、多中心的、随机的、双盲的、安慰剂对照)研究[20]，约1200名成年患者以1:1的比例随机分配给达格列净10 mg组或安慰剂组，为期30天，随访60天，约10%～20%的患者出现死亡或COVID-19及并发症，80%～90%的患者出现康复，结果表明达格列净在COVID-19中应用可以保护靶器官、降低并发症和死亡风险以及改善住院患者的临床康复方面，可能是有前途的药物。然而，并不是所有试验都支持SGLT-2i可以适用于COVID-19患者的观点。Stefan R.B.等人的综述表示[21]由于存在乳酸酸中毒或酮症酸中毒和脱水的风险，在严重COVID-19患者中建议停用SGLT-2i。

二、SGLT-2i在肺肿瘤中的应用

SGLT-2i在肺肿瘤的应用临床数据较少，现阶段暂为基础研究。肿瘤细胞葡萄糖需求增高，通过糖无氧酵解满足肿瘤的生长及代谢，而此时患者营养状态差，难以满足代谢需求，肿瘤细胞会通过上调SGLT增加葡萄糖摄取[22]。SGLT是癌细胞的主要葡萄糖来源之一，在肺癌中存在过表达[23]，为证实这一结论，美国加州大学调查了58名患者，其中9名患者肺癌前病变标本中SGLT2和GLUT1的表达，研究者对肺结节(11个非典型腺瘤样增生病变、3个原位腺癌病变和3个微浸润性腺癌病变)进行了免疫组化，结果表明SGLT-2在正常肺泡中不表达，但在癌前病变中表达上调，研究还发现[23]在肺肿瘤癌前病变和高分化腺癌中表达SGLT-2，随着肿瘤进展，SGLT-2表达显著降低(P<0.001)，在基因工程小鼠肺癌的不同阶段使用FDG和Me4FDG这两种示踪剂，行PET成像发现，仅在早期肿瘤区域可量化SGLT-2的表达，为了确定SGLT-2的首次上调阶段，在肿瘤诱导后第2、5和8周行免疫组化，随着肿瘤进展，SGLT-2显著降低(P<0.001)，在诱导治疗第2周开始分为卡格列净组和安慰剂组，在小鼠肿瘤诱导第8周，与安慰剂组相比，卡格列净显著推迟了肿瘤的发生(P<0.001)，由此可以得出SGLT-2i可以减缓肺肿瘤的发展，延长患者总生存周期，但是对于晚期肺肿瘤患者SGLT-2表达下降，晚期疗效欠佳，证明SGLT-2i可以在肺癌早期阻断肺癌进展。另一项研究是由德国Stephan M. Huber团队进行的[24]，分别用0和4Gy的X线对有和无SGLT-2i的人A549肺腺癌细胞和FaDu头颈部癌细胞进行照射，通过示踪通量和菌落形成试验检测结果，表明上皮生长因子(EGFR)与SGLT的分子相互促进肿瘤细胞生长，研究证明SGLT-2i可能是治疗EGFR过表达肿瘤细胞的未来前景。

三、SGLT-2i在肺动脉高压中的应用

SGLT-2i治疗PAH的机制是通过减少肺小动脉的肌肉化和防止内侧壁增厚实现的[25]，不仅仅是改善肺小动脉的扩张。有临床报告表明糖尿病和肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension，PAH)存在联系[26-27]，糖尿病使肺动脉扩张减弱、阻力增加，可以诱发或加重PAH，甚至使心力衰竭。一项由加拿大医学团队[28]发起涉及97名受试者的血浆样本，随机分为对照组和恩格列净组，为期6个月，研究表明，与对照组相比，恩格列净组显著增加了循环促血管生成CD133+祖细胞(发挥心脏保护作用)，减少了促炎粒细胞前体细胞，并增加了具有抗炎M2分化的循环单核细胞(促血管生成)，从而减少PAH的并发症。另有一项经诱导的雄性大鼠PAH分为恩格列净干预组和未干预组，研究发现[25]，恩格列净组不仅延长了生存期，而且与对照组相比，恩格列净组肌化更少，内壁增厚更少，定量评估证实内侧壁增厚较少(44.7±1.1vs50.8±2.2 mm,P<0.01)和肌肉化较少(43.6±2.1vs. 53.2±1.3 mm,P<0.01)，证实恩格列净可以显著降低平均肺动脉压、减少肺动脉的重构、降低右心室收缩压、减少右心室肥厚和纤维化。在亚利桑那大学生理学系主持的一项体外试验研究表明[29]，卡格列净可显著抑制肺动脉扩张，可能是SGLT-2i减弱NO诱导的肺动脉扩张而发挥作用。尽管SGLT-2i在病理生理学方面对PAH有效，但在PAH患者临床应用受限，可能与大鼠模型是急性发病，而人类PAH是逐渐发病还不能完全与机体内环境一致有关。

四、SGLT-2i在阻塞性睡眠呼吸暂停中的应用

阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnoea，OSA)通常与代谢紊乱有关，如2型糖尿病和肥胖患者，并可能导致心血管事件。容易合并糖尿病的原因，其一是缺氧、高碳酸血症激活OSA患者自主神经系统，使大量的儿茶酚胺释放，导致胰岛素抵抗；其二是慢性缺氧复氧时可以增加线粒体活性氧(reactive oxygen species，ROS)浓度[30]，加重糖尿病微血管和大血管并发症[31]。一项随机对照试验研究证实SGLT-2i对T2DM合并OSA的患者有益，涉及36例T2DM合并OSA的患者[32]随机分为达格列净组和二甲双胍组，治疗24周，结果达格列净组较二甲双胍组睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)降低、血氧饱和度升高(P<0.05)，证实SGLT-2i可显著降低AHI和改善睡眠时的低氧血症。Shinya等一项前瞻性、开放、单组、多中心试验，用达格列净连续24周治疗肥胖合并2型糖尿病的OSA患者，结果表明达格列净可以改善氧饱和指数(P=0.017)[33]。Sawada等在一项18例OSA伴T2DM的回顾性研究中，评价使用SGLT-2i抑制剂前后指标变化情况，结果表明AHI从每小时31.9±18.0降低到18.8±11.5(P=0.003)，体重和BMI明显下降。因此，SGLT-2i对OSA患者有潜在的治疗价值，总之SGLT-2i对OSA有效的可能的机制有①SGLT-2i可以增强脂肪酸β-氧化相关蛋白的脂解[34]，从而减轻体重，对OSA有良好的疗效；②SGLT-2i可以抑制交感神经从而改善OSA相关的心血管和肾脏相关疾病[35]；③SGLT-2i可以通过刺激Na+-K+泵使Na+进入血管内，从而增加红细胞压积(Ht)[36]，从而改善OSA的缺氧情况；④SGLT-2i抑制近曲小管中葡萄糖的重吸收，血清中用于代谢的葡萄糖减少，内源性二氧化碳产生减少，二氧化碳的潴留得到缓解[37]，改善OSA患者的高碳酸血症。有证据证明当患者合并心肾并发症时，SGLT-2i也可以在减缓慢性肾脏疾病进展和心血管事件中发挥作用[38]。一项涉及7010名参与者中391人合并OSA的研究[39]，随机分为恩格列净组和对照组，结果表明恩格列净组除可以降低糖化血红蛋白、体重、收缩压，更重要的是显著降低心血管、肾病事件，可能减少发生OSA的风险。目前还没有批准治疗OSA的药物，SGLT-2i治疗OSA旨在减少其并发症发生的频率。

五、其他呼吸系统疾病

SGLT-2i通过缓解肥胖诱导的气道高反应性和纤维化，有利于哮喘患者[40]。此外，SGLT-2i有利于改善患者肺水肿症状，可能与该类药物减少心力衰竭事件的作用有关。一项Meta分析纳入了9项大型随机对照试验表明[41]，SGLT-2i组与安慰剂相比，SGLT-2i组显著降低了哮喘(RR 0.57, 95%CI0.33～0.995;I2=0%;P=0.048)和肺水肿(RR 0.51, 95%CI0.29～0.88;I2=8.8%;P=0.017)的发病率，将使SGLT-2i可应用于肺部多种疾病。

小 结

目前SGLT-2i是新近研发的一种新型降糖药物，多项临床研究显示，除了可以控制血糖、改善心、肾功能作用之外，而且对呼吸系统疾病有一定的治疗作用，进一步研究发现SGLT-2i在COVID-19、肺肿瘤、肺动脉高压、阻塞性睡眠呼吸暂停等呼吸系统疾病中具有一定的疗效，其机制涉及降糖机制以外的多种效应。随着相关循证医学研究深入开展，SGLT-2i在相关呼吸系统疾病的有效性及安全性将进一步得到验证，有可能为呼吸系统疾病患者提供新的治疗选择。