皮肌炎相关间质性肺病的治疗进展

王汝佳 肖永龙

作者单位：210008 江苏 南京，南京医科大学鼓楼临床医学院呼吸与危重症医学科

皮肌炎(dermatomyositis，DM)是具有临床异质性的结缔组织疾病，没有明显皮肤损害的为多发性肌炎(polymyositis，PM)，累及全身骨骼肌，可有全身多器官受累如关节、心脏、消化道、肺部。肺部病变主要由于呼吸肌受累或合并间质性肺病(Interstitial lung disease，ILD)，其中ILD发生率为35%～45%，合并ILD是DM死亡的主要因素[1]。根据临床表现可分为无症状的ILD，通常通过影像学检查发现；急性、亚急性ILD，常常发生进行性呼吸困难及低氧血症，急剧进展；慢性ILD，病程超过3个月，慢性进展或者维持稳定。肌炎特异性抗体中，抗合成酶抗体及抗MDA5抗体被认为与合并ILD明显相关，抗合成酶抗体阳性患者通常表现为慢性ILD，抗MDA5抗体阳性患者多见于临床无肌病性皮肌炎(Clinical Amyopathic dermatomyositis，CADM)相关ILD患者中，更容易合并快速进展性间质性肺病，该抗体阳性的DM-ILD患者6个月生存率不足50%[2]，该抗体阳性是预后不良的因素。检测肌炎抗体，早期识别皮肌炎亚型，有助于评估预后。

目前DM-ILD治疗尚无统一的标准，治疗方案多来自于临床医生在实践中的探索及个案报道，糖皮质激素联合免疫抑制剂是传统的治疗方案，有部分患者对治疗反应不佳，ILD短期内急性进展，最终死于呼吸衰竭。本文就皮肌炎合并间质性肺病的治疗作一综述。

糖皮质激素

糖皮质激素是肌炎治疗的基础，德国神经学会跨学科S2k肌炎综合征指南[3]指出，皮肌炎患者的初始治疗为口服泼尼松1～2 mg/ kg·d，对于严重病例可用甲泼尼龙静脉滴注冲击治疗(500 mg/d，3～5d)后续贯口服泼尼松治疗(1～2 mg/ kg·d)，2～4周或者临床症状改善后逐步减量至每日5～10 mg维持，依据治疗效果，总维持治疗时间为1～3年甚至更久。

免疫抑制药物

DM-ILD患者，单用激素的治疗效果往往是不理想的。DM-ILD对单一激素治疗反应不如PM-ILD，病情进展迅速的患者对激素的治疗反应常不如慢性稳定的ILD患者，常需要联合免疫抑制剂，既往的研究显示早期联合免疫抑制剂的治疗有助于改善DM-ILD预后，临床医师的用药经验常常决定了免疫抑制剂的种类和剂量。

一、环磷酰胺

在一项小样本的前瞻性队列研究中[4]，10例DM合并急性ILD的患者接受了糖皮质激素联合环孢素、静脉环磷酰胺治疗，与历史对照组(激素联合环孢素)相比，死亡率从90%降到50%。Bae S等人在2018年[5]报道了口服环磷酰胺的治疗方案，14例炎症性肌病中，有10例有间质性肺病表现，其中7例对既往治疗反应不佳(既往治疗为糖皮质激素联合包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、静脉免疫球蛋白、静脉环磷酰胺、利妥昔单抗、阿达木单抗、依那西普)，除了1例抗MDA5抗体阳性ILD在接受大剂量激素、静脉免疫球蛋白、血浆置换、利妥昔单抗、口服环磷酰胺后并发弥散性血管内凝血，死于呼吸衰竭，其他6例在接受口服环磷酰胺后肺功能均有改善。

二、硫唑嘌呤

Boerner E.B.[6]等回顾性研究糖皮质激素联合硫唑嘌呤，对结缔组织相关间质性肺病 (Connective tissue disease-ILD, CTD-ILD) 患者的治疗效果，56例CTD-ILD中包括10例肌炎患者(没有具体抗体检测结果)，硫唑嘌呤延缓了大多数患者肺功能下降的速度，可作为CTD-ILD的维持治疗药物。在抗PL-7抗体阳性合并ILD患者中，糖皮质激素联合硫唑嘌呤也是常见的治疗方案[7]，主要的副反应包括感染、转氨酶升高、恶心呕吐、血细胞减少[8]。

三、吗替麦考酚酯

已有一系列报道，吗替麦考酚酯用于CTD-ILD治疗，也可作为硫唑嘌呤不能耐受的选择[8]。Swigris J.J.等[9]报道了28例CTD-ILD接受泼尼松联合吗替麦考酚酯治疗，包括5例多肌炎/皮肌炎，9例系统性硬化症，5例未分化结缔组织病的肺功能稳定，吗替麦考酚酯中位剂量为2000 mg/d，9例患者肺功能显著改善，监测到主要副作用为腹泻(2例)，其次为白细胞减少(1例)，吗替麦考酚酯减量后，以上不良反应均改善，显示该药的有效性及安全性。

四、钙调神经磷酸酶抑制剂

(1)环孢素：自20世纪80年代环孢素首次被报道用于DM-ILD，多项回顾性研究报道了环孢素对激素耐药的DM-ILD的治疗效果。早期激素联合环孢素可改善DM-ILD的生存，延缓疾病进展。因个体吸收差异，目前环孢素的治疗剂量尚无统一标准，保持足够的血药浓度是治疗的关键。Shimojima Y.等[10]提出了在ILD快速进展时可使用静脉环孢素治疗，以快速到达目标的血药浓度。Nakamura Y.等[11]建议静脉环孢素的适当血药浓度是口服环孢素血药浓度的2.55倍。Kotani T.等[12]对14例接受糖皮质激素联合口服环孢素治疗的DM合并急性/亚急性ILD患者研究中发现，环孢素谷浓度(平均浓度178.8 ng/mL)与肺功能及胸部CT改善无关，2小时的血药浓度(平均浓度1336.6 ng/mL)与 FVC%, FEV1%, 及 DLCO% 改善相关(P=0.047, 0.025, 0.035)，从确诊DM-ILD到开始环孢素治疗的时间(平均4.4天)与治疗前后的CT评分变化相关(P=0.014)，提示在治疗急性、亚急性ILD患者时，可通过监测环孢素2小时血药浓度调整环孢素剂量。

(2)他克莫司：Oddis C.V.等[13]在1999年首次报道了他克莫司对难治性PM/DM-ILD的治疗。为了维持治疗效果，减少毒副作用，他克莫司的血药浓度一般维持在5～10 ng/mL[14]。Suzuka T.等[14]报道11例DM合并急性、亚急性ILD接受糖皮质激素联合大剂量他克莫司治疗(前三个月他克莫司浓度维持在15～20 ng/mL，后减量至10～15 ng/mL维持3月，然后减量至5～10 ng/mL维持)，其中6例抗合成酶抗体阳性，2例抗MDA5抗体阳性。结局为10例存活，其中8例肺功能、胸部CT评分均得到改善，2例ILD稳定，但不良反应如感染、肾功能损伤发生率也增加。

五、托法替布

已有国内外学者报道托法替布用于治疗抗MDA5抗体阳性难治性ILD，另外有报道[15]一例接受标准治疗(泼尼松、环磷酰胺、他克莫司)后复发的抗MDA5抗体阳性DM-ILD患者，接受了激素联合托法替布的治疗，关节炎、皮疹及肺部症状均改善，且激素能够减量，提示托法替布对复发的抗MDA5抗体阳性ILD患者治疗的效果，但需要更多的前瞻性研究来确定。目前的报道，托法替布只用于抗MDA5抗体阳性ILD中，其他抗体类型的皮肌炎患者中，无有关报道，托法替布用药剂量和疗程尚无统一标准。

抗纤维化治疗

吡非尼酮和尼达尼布对表现为进行性纤维化的ILD患者有效[16]。一项研究[17]评价了吡非尼酮对CADM合并快速进展性间质性肺炎的可能疗效，30名接受吡非尼酮联合激素和免疫抑制治疗的患者与27名激素联合免疫抑制剂治疗的患者1年死亡率没有差异，但在亚组分析中，接受吡非尼酮治疗的亚急性ILD组较急性ILD组的死亡率显著降低(P=0.045)。对于CADM合并急性ILD的患者(病程小于3个月)来说，吡非尼酮的联合治疗可能不能改善生存；然而，对于亚急性ILD(病程在3～6个月之间)，吡非尼酮可能有助于延缓疾病的进展，并最终改善预后。一项INBUILD试验[18]探索了尼达尼布对特发性肺纤维化以外的多种肺纤维化性ILD患者的疗效和安全性。该研究纳入了663例受试者，其中包括170例自身免疫疾病相关ILD(类风湿关节炎相关ILD、系统性硬化病相关ILD、混合型结缔组织疾病相关ILD)。结果表明无论胸部影像显示是何种形式的纤维化，尼达尼布均可减缓年FVC的下降速度。尼达尼布治疗组的不良事件发生率高于安慰剂组，最常见不良事件为腹泻。这项研究排除了既往使用糖皮质激素超过20 mg/d以及使用免疫抑制剂的患者，未纳入皮肌炎相关ILD患者，尼达尼布对需要大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂的ILD患者的治疗效果需要更进一步的研究。

免疫球蛋白

部分回顾性的研究和个案报道提出了免疫球蛋白对DM-ILD的治疗有效，多数情况下，在糖皮质激素联合其他免疫抑制剂治疗失败后，免疫球蛋白用于DM-ILD的挽救性治疗，疗程从几天到数月，剂量0.2～0.5 mg/ kg/d[19-20]。Peshbahar S.等[20]报道了3例抗MDA5抗体阳性DM-ILD患者，在病程初期接受糖皮质激素1 mg/ kg，他克莫司，环磷酰胺和免疫球蛋白治疗，所有患者的铁蛋白水平在免疫球蛋白静脉输注后均降低，而其中2例患者胸部CT表现为右下肺少量的磨玻璃影，肺部的病灶分别在第74天、43天消失；1例表现为双下肺的磨玻璃及网格影且在入院后28天迅速进展，当快速进展性间质性肺炎发生时监测铁蛋白持续升高，此患者接受了3天甲基泼尼松龙1000 mg/日的冲击治疗，最后死于呼吸衰竭，提示部分DM-ILD患者免疫球蛋白冲击治疗有效，铁蛋白水平对判断预后有一定价值。

生物制剂

一、利妥昔单抗

一系列小样本研究报道了利妥昔单抗对抗合成酶抗体相关ILD及抗MDA5抗体阳性皮肌炎合并ILD治疗的有效性，多数报道的个案在使用新治疗方案前都使用了大剂量激素、免疫抑制剂，难以评价单药的疗效，大部分研究报道了相关的副作用，其中发生率最高的是感染。Koichi Y.等[21]报道了一例抗MDA5抗体阳性患者在肺功能及胸部CT明显恶化之前接受了利妥昔单抗治疗，此例患者对大剂量甲基泼尼松龙、他克莫司、环磷酰胺、血液灌流、免疫球蛋白输注的治疗无明显反应，间质性肺炎仍进展，后利妥昔单抗(350 mg/m2)治疗后，皮疹及氧合状态明显改善，铁蛋白、KL-6水平也随之下降，且接受利妥昔单抗治疗后未监测到明显的副反应。在病程的何时使用这些治疗方案，联合免疫抑制剂的剂量、类型，仍需要更多样本的前瞻性研究来确定。

二、抗肿瘤坏死因子治疗

Chen D.等[22]报道了14例DM-ILD患者接受英夫利昔单抗治疗的效果，71.4%(10/14)的患者早期接受了英夫利昔单抗治疗，皮肤、肌肉及肺部症状均有改善，其他4例死于进行性呼吸衰竭，作者认为早期给予英夫利昔单抗治疗，患者可能有更好的预后。Park J.K. 等[23]首次报道了一例接受阿达木单抗治疗有效的抗JO-1抗体阳性的DM-ILD。患者肌肉症状改善，但是ILD没有明显变化。少量研究报道了其他结缔组织病如类风湿关节炎患者接受抗肿瘤坏死因子-α治疗后新发了肌炎，这与既往抗肿瘤坏死因子治疗PM/DM有效的报道相悖。有研究认为类风湿关节炎的关节症状可能是抗合成酶抗体综合征的潜在表现，或者患者合并存在类风湿关节炎/特发性肌炎重叠综合征，抗肿瘤坏死因子治疗促进了肌炎的发展[24]。

三、其他生物制剂

另外有少量报道阿伦单抗、阿巴西普、托珠单抗等对PM/DM的治疗，没有一致的结果，没有针对合并ILD的治疗报道，药物的确切疗效需要更大样本的前瞻性研究来确定[25-27]。

干细胞移植

Wang D.等[28]纳入了8例对激素联合2种或两种以上免疫抑制剂及其他治疗无反应的DM/PM患者，行间充质干细胞治疗，其中6例合并ILD，治疗后4例ILD改善，1例复发，1例死于感染后ILD进展，呼吸衰竭。需要更多的前瞻性随机对照试验来评估长期疗效。

血浆置换

有学者[29]对18例经过大剂量激素联合免疫抑制剂(环磷酰胺或钙调磷酸酶抑制剂)或者免疫球蛋白治疗反应不佳，肺部病变急性进展的PM/DM-ILD患者行多次血浆置换，11例肺部情况改善，7例因呼吸衰竭死亡。但是由于血源的缺少、血浆置换花费高限制了应用，更重要的是短暂清除体内致病因子不能达到病因治疗目的，短期内治疗有效，仍需要后续免疫抑制剂序贯治疗[30]。而最近学者[31]报道了1例抗MDA5抗体阳性患者，对糖皮质激素、他克莫司、环磷酰胺治疗反应不佳，后续接受血浆置换治疗。在进行血浆置换4小时后患者出现输血相关性急性肺损伤，尽管积极治疗，在11天后治疗无效死亡。临床医师在对重症患者进行血浆置换前，需评估患者出现急性肺损伤的风险，血浆置换的应用和时机应慎重。

肺移植

不论ILD是否进展，肺移植都被认为是最后的治疗方案。Leclair V.等[32]报道了一例抗MDA5抗体阳性合并快速进展性ILD患者，成功行双肺移植，且术后抗MDA5抗体转阴，该患者生存期大于10年。肺移植是终末期间质性肺疾病的最后选择，但并不能保证治愈，Arboleda R等[33]报道了1例15岁PM女性患者合并终末期ILD，接受了双肺移植，9月后死亡，尸检提示间质性肺炎复发。

总 结

DM-ILD的治疗具有异质性，由于ILD在胸部CT上的不同表现，血清学抗体亚型的不同，很难确定统一的治疗方案。根据血清抗体亚型，可初步判断患者对治疗的反应，糖皮质激素联合免疫抑制剂是常用的方案，抗纤维化治疗有一定的效果，免疫球蛋白及血浆置换是挽救性治疗方案，新近有生物制剂、间充质干细胞移植治疗，肺移植作为终末期肺病的治疗手段，疗效也有限。免疫抑制剂的种类和剂量，联合方案以及生物制剂、血浆置换的时间、剂量，需要更多样本的前瞻性研究来指导治疗。