Sigma-1受体在脑神经细胞保护中的研究进展

代领傲，朱卓丽，李雄娟，黄焕森

Sigma-1受体(σ1R)是一种定位于内质网膜、线粒体膜相关区域的多功能受体蛋白。作为一种受体型分子伴侣，近年来由于其独特的药理学性质和对细胞的保护作用被广泛研究。σ1R具有调节离子通道、谷氨酸受体、神经递质等作用，对于维持细胞兴奋性具有重要作用。近期研究发现，σ1R的这些作用与神经细胞保护及神经退行性疾病相关。σ1R可通过调节细胞内钙离子稳态、内质网应激反应、兴奋性氨基酸毒性作用来保护神经细胞，也可通过调节谷氨酸受体及神经递质等机制来影响神经退行性疾病的进程。本文将对σ1R在脑神经细胞保护中的作用进行综述，使人们更加深入地了解σ1R的功能及其可能的作用机制。

1 σ1R的分子结构

σ1R是一个单一的多肽，由223个氨基酸残基组成，分子量为25～27 kDa，其基因位于人类9号染色体p13和啮齿动物第2号染色体上，全长约7 kbp，包含4个外显子和3个内含子[1]。σ1R的拓扑结构包含2个跨膜区域，分别位于面向内质网腔的N端和C端，N端含有内质网停泊信号[2]。自2011年LAURINI等人获得σ1R蛋白的三维模型后[3]，SCHMIDT等人在2016年又揭示了σ1R的晶体结构，发现σ1R羧基末端表现出广泛的平坦、疏水表面区域，该区域包含一个桶状β折叠结构域，其中心具有配体结合位点[4]，提示该区域可能是σ1R与内质网膜表面及其配体相互作用的区域。

2 σ1R的生理功能与药理作用

σ1R是一种膜结合蛋白，主要分布在中枢神经系统和心、肝、肾等外周器官，并且在脑组织中高度表达[5]，主要位于神经元以及少突胶质细胞的细胞膜、内质网膜和线粒体膜[6]。σ1R的一个显著特点是它可以与多种不同药理学性质的药物相结合，从而在各种病理条件下发挥不同的作用。σ1R的其中一种内源性配体为类固醇，如σ1R激动剂脱氢表雄酮(DHEA)，已被证实有预防和治疗精神障碍疾病的作用[7-8]。σ1R的保护作用也被认为是治疗神经损伤的一个潜在靶点，研究结果表明，σ1R的配体可使得成年小鼠脊髓神经根损伤后运动神经元细胞的死亡降低20%，并且这一保护作用与内质网应激相关[9]。σ1R亦可通过与多种神经递质(如谷氨酸、多巴胺)相互作用从而调节精神疾病的相关症状[10]。亨廷顿疾病的治疗药物普利多匹定可激活σ1R，从而有保护神经元免受神经退行性疾病导致的毒性作用[11]。NE-100、BD-1063、S1RA等药物作为σ1R拮抗剂，被证实有抑制神经病理性疼痛的作用[12]。同时有研究表明，σ1R选择性拮抗剂CM-304、AZ-66能产生良好的抗伤害效应和镇痛效果，产生的副作用更少，从而为σ1R拮抗剂作为慢性疼痛的潜在治疗药物提供了依据[13]。因此，σ1R被认为是精神类疾病的治疗靶点，同时也是神经病理性疼痛的潜在治疗靶点之一。

3 σ1R对神经细胞的保护作用

近期研究发现，σ1R具有调节钙离子通道、钾离子通道、钠离子通道、N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)受体(离子型谷氨酸受体的一个亚型)等作用，影响神经递质的释放，对细胞(尤其是神经细胞)兴奋性的调节起着重要作用[14-16]。接下来本文将从细胞内钙稳态、内质网应激、兴奋性氨基酸毒性作用三方面来叙述σ1R在神经细胞中的作用及相关机制。

3.1 σ1R与细胞内钙稳态：在应激条件下，持续高强度的Ca2+释放可能导致神经毒性和细胞死亡，维持细胞内钙离子分布的稳定对于神经细胞的存活至关重要。σ1R定位于线粒体相关的内质网膜区域(MAM)，不仅可以稳定MAM结构的完整性[17]，而且可以通过内质网、线粒体的1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)依赖性钙通道调节Ca2+的流动，提高IP3稳定性的同时也有助于Ca2+在两个细胞器之间的运输。磷脂酶C激活后可导致细胞质中IP3含量升高，使得Ca2+从内质网中被释放，进一步调节钙离子的稳态分布。在正常情况下，σ1R与分子伴侣免疫球蛋白结合蛋白(Bip)在MAM处形成复合物，当存在σ1R激动剂作用或内质网中钙离子减少的情况下，σ1R与Bip解离，线粒体中ATP的合成增多，促使钙离子信号通过IP3受体向线粒体传递，引起Ca2+在胞浆中的快速动员，从而调节神经细胞的存活[18]。因此，σ1R对细胞内Ca2+的稳态调节起到了不可或缺的作用。亨廷顿病中纹状体神经元钙稳态调节受损，使得这些神经元细胞对胞质中钙浓度的变化极为敏感，钙离子过度增加会导致其死亡，激活的σ1R受体可能充当钙传感器使纹状体神经元钙平衡趋向正常化，从而对神经元起保护作用[19]。

3.2 σ1R与内质网应激：正常生理情况下，内质网的蛋白质水平在合成和分解中保持平衡，但在缺血缺氧等条件下，内质网中的蛋白质遭到破坏，导致大量自由基形成，引起蛋白质的错误折叠和聚集，触发未折叠蛋白反应(UPR)，导致内质网功能失调，即内质网应激(ERS)，其本身是细胞的一种自我保护机制[18]。肌醇酶1(IRE-1)作为内质网压力传感器中重要的信号分子[20]，主要位于内质网膜区域，当发生内质网应激时，σ1R可以延迟IRE-1的磷酸化作用，稳定IRE-1构象，从而延长细胞的存活时间[21]。同时，σ1R可以激活抗氧化反应元件从而保护细胞免受活性氧簇 (ROS)的伤害。此外，σ1R也可调节多种转录因子，如核因子κB(NF-κB)、环磷酸腺苷反应元件结合蛋白、c-fos基因，继而调控促炎、抗炎基因以及细胞死亡、存活相关基因[22]。

近期有研究在人源神经母细胞瘤中发现，在内质网应激的早期，σ1R拮抗剂可通过增加Ca2+流向线粒体来增强线粒体的生理功能，从而维持过氧化氢代谢平衡，防止线粒体中ROS升高，减少细胞损伤[23]。同时有研究表明，σ1R可通过调节内质网应激反应来减轻脑缺血-再灌注损伤。在短暂性双侧颈总动脉闭塞的小鼠模型中，给予σ1R激动剂可以减轻血脑屏障的破坏，减少IgG的渗漏及脑缺血-再灌注后的梗死面积，减轻内质网应激引起的损伤，促进神经元细胞的存活[24]。二甲基色胺(DMT)作为σ1R受体的一种内源性配体，或可被视为急性脑缺血治疗的辅助药物[25]。右美托咪定(α2肾上腺素受体激动剂)可通过激活σ1R来抑制内质网应激导致的细胞凋亡，减轻脑缺血-再灌注损伤，促进脑神经细胞的存活[26]。

3.3 σ1R与兴奋性氨基酸毒性作用：谷氨酸(兴奋性氨基酸)释放可引起NMDA受体的持续激活，导致Ca2+内流，启动下游信号转导通路，继而产生兴奋毒性作用，引起细胞死亡[27]。在脑中风、阿尔茨海默症(AD)、帕金森病(PD)等疾病中，均可观察到细胞兴奋毒性作用。据报道，σ1R可直接或间接地调节NMDA受体来保护神经元细胞免受谷氨酸兴奋毒性的影响[28]。同时，σ1R亦可影响其他蛋白质与NMDA的相互作用从而保护脑神经细胞[29]。目前σ1R对谷氨酸的调节机制尚未明确。有文献表明，在抑郁症小鼠模型中，σ1R的激活可增加内质网储存的Ca2+释放至细胞浆，从而导致细胞内谷氨酸释放增多；σ1R激动剂亦可通过减少钙离子从突触前电压依赖性钙离子通道进入细胞内，并抑制蛋白激酶C信号转导通路，从而减少大脑皮层神经末梢释放谷氨酸[30]。σ1R拮抗剂NE-100可以通过调节 GABA 和谷氨酸摄取在脑缺血-再灌注损伤中发挥神经保护作用[31]。以上研究表明在各种疾病进程中，σ1R在不同的组织或细胞中扮演着不一样的角色，这可能与σ1R可以与多种药物相结合的药理学性质相关。

4 σ1R与神经退行性疾病

σ1R作为一种多功能的受体蛋白，被证实与AD、PD等疾病相关， σ1R介导的信号通路可能在神经退行性疾病中扮演着重要作用。

4.1 σ1R在AD中的作用：阿尔茨海默症，又称老年痴呆，其临床症状主要表现为患者记忆和认知功能在发病过程中会出现进行性损害。早期研究发现，与正常人相比，σ1R的表达在AD患者额叶、颞叶、枕叶等部位明显降低[32]，至此，人们开始关注σ1R与AD发生的相关性。

AD的主要病理特点为细胞外β淀粉样蛋白 (Aβ)沉积、细胞内Tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠绕[33]。近期有研究利用亚细胞分离技术检测到σ1R存在于线粒体、线粒体-内质网接触位点中，同时观察到Aβ(Aβ40、Aβ42)主要产生于线粒体-内质网接触位点的MAM处，而Aβ蛋白的聚集可影响线粒体、内质网细胞的代谢和信号转导，从而导致细胞凋亡[34]。σ1R调节AD发生的可能机制为：①通过抑制Aβ纤维蛋白形成与再生、调节NMDA受体、维持钙离子稳态、稳定小胶质细胞等，降低Aβ毒性从而保护神经元；②抑制Aβ诱导的Tau蛋白过度磷酸化，维持神经元骨架蛋白稳定性，抑制神经纤维缠结形成，从而维护神经功能。③调节乙酰胆碱、谷氨酸等神经递质的分泌[35]。此外，还有学者发现σ1R激动剂可通过促进神经细胞自噬的激活来改变淀粉样前体蛋白的加工，从而抑制Aβ的产生[36]。因此，σ1R的缺乏可能会导致Aβ更易影响神经细胞骨架网络以及内质网膜的功能，加速神经元变性，从而促使AD的发生和发展。

有研究表明，在诱导AD模型前预先给予OZP002(诱导σ1R效应并增强σ1R激动剂活性物质)，可减轻脑室内注射淀粉样蛋白Aβ25-35 (AD模型诱导)引起的记忆力减退、胶质细胞 (包括星型胶质细胞、小胶质细胞)的反应性增生、活性氧簇增加、脂质过氧化等现象，长期使用也可以改善AD小鼠的学习障碍[37]。因此，σ1R在AD治疗中或许会成为一个非常重要的靶点，可为临床应用σ1R激动剂或σ1R激活促进药来治疗老年痴呆提供理论支持。

4.2 σ1R在PD中的作用：PD是另一大神经退行性疾病，其经典的临床症状包括运动迟缓、静息震颤和肌肉僵硬。典型病理改变为在神经元细胞形成异常球状体，主要由α-突触核蛋白和路易神经突组成。研究发现，氧化应激是PD进展的潜在驱动因素，可能会导致α-突触核蛋白聚集，促进细胞死亡[38]。在σ1R基因敲除的小鼠中，α-突触核蛋白的聚集和磷酸化可增加多巴胺能神经元细胞死亡[39]。σ1R的减少或丢失还可能通过NF-κB，Bcl2等因子导致神经元细胞过度释放多巴胺，从而导致多巴胺毒性[40]。σ1R激动剂PRE-084可上调PD小鼠纹状体、黑质中脑源性神经营养因子及胶质源性神经营养因子水平，缓慢改善PD小鼠的症状[41]。近期研究也证实，使用σ1R受体激动剂PRE-084可减轻PD小鼠多巴胺能神经元的丢失从而改善小鼠的运动功能[42]。因此，σ1R的激活被证实在PD疾病中具有神经保护作用，并为临床应用σ1R激动剂治疗帕金森病提供了理论依据。