结缔组织病相关肺间质病诊治研究进展

李江蕾 综述，何 芸 审校

(楚雄州人民医院 呼吸与危重症医学科，云南 楚雄 675000)

1 前言

结缔组织病(connective tissue disease，CTD)是一种可累及全身多器官、多系统的自身免疫性疾病，主要包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发生肌炎等疾病[1]。因肺脏含有丰富的血管、胶原蛋白以及纤维结缔组织等，使其成为CTD最易受累的器官，有研究指出80%的CTD患者均会发生肺部受累，其中以间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)最为常见[1]。ILD指肺间质发生不同程度的炎症和纤维化最终进展为弥漫性肺间质纤维化[1]。ILD的发生会影响CTD患者的肺功能，严重时会引发肺部功能障碍和呼吸衰竭，从而导致患者死亡，是CTD患者最重要的死亡风险因素[2]。

CTD-ILD的发病机制尚不明确，目前认为主要是由自身免疫系统紊乱所致，当CTD所致的免疫复合物沉积在肺组织时能够诱发炎性细胞弥漫性浸润，并导致间质细胞及胞外基质成分在肺间质大量沉积，损伤肺泡及毛细血管，肺间质组织反复的修复及损伤导致肺结构重塑，最终引发肺纤维化[3]。当CTD并发ILD时，预后较差，因此，早诊断早治疗的原则于提升CTD-ILD患者的生存率和改善预后而言意义非凡。本文主要就近年来CTD-ILD的诊断和治疗做一综述。

2 诊断

2.1 辅助检查

肺间质病变患者的胸片上可见网状或不规则影，主要累及中下肺野；随后肺纹理加深、弥漫，可见蜂窝样变，且肺容积呈缩小趋势[4]；但胸片在疾病早期阶段敏感度较低[5]。MRI通过造影剂在肺间质病变区域成像以此来评估病变的程度[4]，但MRI评估ILD程度的敏感度不及高分辨CT，因此其在临床上应用并不广泛[6]。肺间质病变在高分辨电子计算机断层扫描(high-resolution computed tomography，HRCT)上表现为：周边对称磨玻璃影、外周网状影、蜂窝影等，严重时可出现牵拉性支气管扩张征[7]。HRCT广泛应用于肺间质病变的评估，其可以及时检测到肺部结构变化，敏感性最高可达96%，特异性最高可至100%，是监测早期肺间质病变的金标准，并且HRCT可以对间质性肺病进行病理分型，可以对疾病的预后进行评估[4，5，8]。但HRCT的辐射量较大，过多的暴露在射线下容易增加患癌风险，因此临床上并不推荐短期内频繁通过HRCT来监测结缔组织病患者肺间质病变的进展。

近年来，超声开始应用于肺间质病变患者的评估中[5]。超声能够通过测量胸膜的厚度来观察胸膜病变程度。胸膜线是由脏层、壁层胸膜产生的高回声结构，正常的胸膜线单薄、规则并且没有任何结节状增厚，胸膜线超过2.8 mm时具有病理意义[4，5]。目前国际上已推荐把胸膜不规则中段作为评估结缔组织病患者的肺间质病变的超声征象，其能够准确的区别患者有无肺间质病变，具有高度的特异性[9]。此外，有研究发现超声下测量出胸膜增厚(尤其是肺下叶)也是肺间质病变患者的征象[4，10]。目前，经胸部肺超声B线已成为评估结缔组织病患者的肺间质病变的新方法。B线(曾被称为“慧尾征”)是肺表面小叶间隔增厚的尾影，被定义为超声波部分来回反射形成的高回声束，超声影像表现为源于并垂直于胸膜线的物体[4]。正常人也可以出现少量的B线，但如果B线在某一区域出现较多，则需要怀疑这个区域存在病变[4]。根据超声B线的个数对异常区域进行分级：(1)0级(正常)：小于10个B线；(2)1级(轻度)：11-20个B线；(3)2级(中度)：21～50个B线；(4)3级(重度)：大于50个B线[5，8]。Dietrich等人[11]的研究也进一步证明超声下肺部B线计数有助于评估结缔组织病患者的肺间质病变程度。与此同时，Agmy等人[10]的研究发现相邻B线间距离增宽也提示小叶间隔增厚和肺间质受损程度。可见超声下肺部B线检查在评估结缔组织病患者的肺间质病变程度上有着较好的应用前景。

2.2 生物学标记物

检测CTD-ILD相关血清生物标志物已成为当前的研究的热点。在肺泡上皮蛋白中糖蛋白中，血清表面活性蛋白A(Surfactant protein A，SP-A)和血清表面活性蛋白D(Surfactant protein D，SP-D)是II型肺泡上皮细胞产生[12]。研究表明CTD-ILD患者血清中的SP-A和SP-D均明显高于无纤维化患者，并且SP-D具有较高的敏感性[12]。KL-6(Krebs vonden lungen-6，KL-6)是一种高分子量的粘蛋白样糖蛋白，其参与了肺成纤维细胞纤维化和抗细胞凋亡的过程，同时KL-6在CTD-ILD患者的血清中呈高表达，且与肺功能降低密切相关[12]，血清KL-6的水平可以作为监测CTD-ILD病情的进展程度的一项指标[13]。尽管目前已发现了较多 CTD-ILD 相关的标记物，但这些标志物尚未得到大规模深入的研究和临床验证，进一步大样本多中心的研究以期为CTD-ILD的诊治提高新的靶点和方向。

3 治疗

CTD-ILD的发病机制不明，至今尚未形成统一的治疗方案，临床上对CTD-ILD 的治疗往往首选激素联合免疫抑制剂。糖皮质激素对早期以炎性渗出为主的ILD有一定疗效，而对肺部已形成纤维化改变则疗效甚微[14]。

环磷酰胺是目前用于治疗自身免疫性疾病所致肺间质病变的主要药物，其免疫抑制机制主要表现为减少淋巴细胞的数量、降低其抗原敏感性、选择性抑制其功能并减少某些特定淋巴细胞自发性产生免疫球蛋白[15]。激素联合应用免疫抑制剂(环磷酰胺)治疗CTD-ILD，大部分患者能够取得较好的疗效；并且免疫抑制剂的量累积得越多，最终取得的疗效就越好，并且随着累积量的增加，患者的肺功能和其肺部在HRCT上的表现均开始呈现改善趋势[14，16，17]。因此，对于早期CTD-ILD，目前首选推荐激素联合免疫抑制剂治疗。

雷公藤多甙片是从卫矛科雷公藤属雷公藤的根经过提炼而成，可用于结缔组织疾病等病变的治疗，其有效成分为雷公藤内酯醇[18]。雷公藤及其提取物能够影响白介素家族因子的表达或活性，调节免疫细胞的增殖，从而产生抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫的作用；而且，雷公藤还能扩张血管、抑制血小板异常聚集和黏附，最终达到改善微循环的目的[18]。目前，已有研究表明在激素联合免疫抑制剂治疗的基础上加用雷公藤多甙片能更加有效地减轻CTD-ILD的临床症状，并改善肺功能等相关指标；同时还能减少激素和免疫抑制剂的用量，从而降低相关不良反应的发生，且患者耐受性好[15，19]。法舒地尔通过直接影响血管平滑肌细胞收缩、增殖，改变内皮衍生舒张因子与收缩因子之间的平衡、血管重构以及炎症反应等机制改善疾病的进展，最终达到治疗CTD-ILD的目的[18]。何宏军等人[20]在激素联合免疫抑制剂的基础上加用法舒地尔治疗，结果发现经治疗后CTD-ILD患者的肺功能、平均肺动脉压、氧饱和度等指标均有明显改善，且不良反应发生率大大降低。这些药物有望成为治疗CTD-ILD的新型辅助药物。

目前仍有相当比例的患者对激素联合免疫抑制剂治疗反应欠佳。对于这类患者，欧美指南推荐应用吡非尼酮[21]。吡非尼酮是一种新型小分子药物，具有抗炎和抗纤维化等作用[22]。吡非尼酮可以通过降低肿瘤坏死因子的生成和细胞外基质的沉积来减少肺成纤维细胞的增殖；同时，吡非尼酮还能抑制炎症细胞的聚集，进而达到抗炎的作用[23]。现已有大量临床实验证实了吡非尼酮治疗ILD的有效性及安全性[22]，并有研究指出应用吡非尼酮后，患者的肺功能指标恶化率和死亡率显著下降[24]。目前，欧亚美日等已经批准吡非尼酮用于治疗轻中度ILD患者[25]。且有研究指出对于传统激素联合免疫抑制剂疗效欠佳且肺功能进行性恶化的 CTD-ILD 患者，加用吡非尼酮能使患者获得更好的疗效[25]。

4 结语

结缔组织病相关肺间质病变患者在患病初期，无显著的临床表现和体征，误诊率较高，进一步改进和完善诊断有助于提升患者临床诊断的准确性，以期达到早发现早治疗的目的。现目前CTD-ILD的治疗方案尚未形成统一，但激素联合免疫抑制剂对大部分患者均能起到较好的疗效，针对该方案的不良反应，联用雷公藤多甙片或法舒地尔均能有效降低激素和免疫抑制剂的用量，在减少不良反应的同时保证疗效；另外，对于激素不敏感的患者，加用吡非尼酮能够取得更好的疗效。虽然近年来有关结缔组织病相关肺间质病的研究层出不穷，但CTD-ILD的诊治仍是临床上公认的难题，亟待进一步的研究和攻克。