特应性皮炎皮肤屏障破坏相关基因突变研究进展

2022-11-23卞亚伟李钦峰

皮肤病与性病 2022年2期

卞亚伟，李钦峰

（天津市儿童医院，天津 300000）

特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性、瘙痒性皮肤病，通常自婴儿期或儿童早期发病，主要表现为皮肤干燥、湿疹样皮炎及顽固的瘙痒，其瘙痒引起睡眠质量下降，严重影响着患儿及其家庭成员的生活质量，由于该病在一定程度上缺乏有效的治疗方法来控制疾病的迁延，给家庭乃至整个社会带来了很大的经济负担。AD发病率逐年增长，影响15%～30%的儿童以及2%～10%的成人［1］。AD被认为是过敏性进程的第一步，随着年龄的增长，其并发哮喘和过敏性鼻炎的概率明显增加［2］。AD发病机制复杂，与遗传、环境、皮肤屏障异常以及免疫系统紊乱有关，其中皮肤屏障结构和功能的异常在AD发病中起重要作用［3］。皮肤屏障是抵抗外界环境影响和阻止水分流失、维持电解质平衡的第一道防线。皮肤的物理性屏障结构即表皮渗透屏障，表皮渗透屏障可以延缓经表皮水分流失，抵御微生物入侵及阻挡过敏原和刺激物，以及提供机械支撑。此外，由中间丝聚合蛋白（filaggrin，FLG）与表皮分化过程相关蛋白如兜甲蛋白、内披蛋白、小分子富含脯氨酸蛋白等通过转谷酰胺酶的交叉连接作用共同形成的角化包膜，是皮肤屏障中的重要结构，也是表皮机械防御的基础，能够提高表皮渗透屏障的稳定性［4］。目前发现，AD 角质层中存在的异常特征包括水合减少、水分流失增加，脂质成分改变如神经酰胺减少，pH值增高，皮肤表面微生物分布异常（金黄色葡萄球菌增加）等。近几年遗传学研究的发展，将皮肤屏障功能受损的原因转向了基因相关的皮肤屏障先天缺陷。

1 AD皮肤屏障异常

AD患者皮肤屏障异常可以概略地定义为遗传屏障异常，有内在或外在压力的群体更容易加剧屏障功能的恶化，并进一步削弱抗微生物屏障。目前，人们越来越关注遗传因素在表皮屏障中所起的关键性作用，大约有80%～90%的AD患者有遗传背景。目前与AD皮肤屏障相关的基因包括编码FLG蛋白、丝聚蛋白酶、抑制剂蛋白酶的基因［5］，这些基因在皮肤结构异常和免疫调节异常中起关键作用。FLG基因突变对人类有重大影响，目前大部分学者把此置于AD发病机制的中心位置。FLG基因编码表皮重要的多功能结构和功能蛋白。FLG的功能缺失突变是AD的最强遗传危险因素。然而并不是所有的AD都可以用FLG基因突变来解释，因为仅有40%的AD患者有这种突变，也并不是所有有FLG突变的患者会发展成AD［6］。尽管FLG基因突变已经被广泛熟知，但是其他的基因突变，如融合S-100家族中的蛋白（角蛋白，FLG-2，角化包膜前体SPRR3），跨膜蛋白79（TMEM79）及丝氨酸蛋白酶抑制剂（SPINK5）等也在AD发病中起重要作用［7］。

2 AD皮肤屏障与基因突变相关性研究

2.1 FLG基因 FLG是一种重要的表皮结构蛋白，对角质层的结构和功能起着至关重要的作用。FLG及其降解产物有助于皮肤水合、pH平衡、表皮屏障完整性和微生物防御［8］。在AD的小鼠模型中，FLG缺乏改变角质形成细胞的细胞内和细胞外结构，干扰脂质分泌，降低对刺激物和半抗原的炎症阈值，增加过敏原的渗透，增强皮肤炎症［9］。AD患者FLG基因功能缺失会降低天然保湿因子（NMF）水平，减弱角质层水合作用，增加经表皮失水（TEWL），引起皮肤干燥，导致屏障功能障碍。FLG基因的功能缺失突变，导致FLG蛋白数量减少或FLG及其降解产物完全丧失。FLG功能缺失突变易导致AD独特表型，包括掌纹征、发病较早、病程延长和更严重、过敏性鼻炎、哮喘和接触性过敏的风险增加以及更高的感染易感性［10］。研究表明，FLG缺失突变可促进经皮过敏性致敏，花生过敏和AD以及其他皮肤疾病与FLG基因突变密切相关［11］。

FLG基因突变显示出地域差异和种族特异性。R501X和 2282del4是最早发现的2个位点，经研究证实这两个位点是欧洲人最常见的2个位点，并且与AD强相关。对于非洲人，FLG基因突变不常见。对于亚洲人，突变位点较其他种族人群独特且复杂。C3321delA是亚洲人特有的突变位点，与AD早期发病有关。C3321delA还与AD患者的临床表型相关，具有该突变者更易合并皮肤干燥症、掌纹征和皮肤划痕征等［12］。同样，在亚洲人中还发现P478S 和C3321delA与AD、过敏进程以及反复的皮肤感染有关［13］。

2.2 SPINK5基因 SPINK5 基因位于染色体5q31-32上，编码淋巴上皮Kazal-5型丝氨酸蛋白酶抑制剂（LEKTI），研究发现该区域与AD相关［14］。LEKTI在分化的角质细胞中大量表达，其功能是调节上皮细胞的形成以及角质形成细胞终末分化过程中蛋白质水解，以及正常上皮的生成过程，其结构、功能、浓度变化会最终导致皮肤屏障异常。LEKTI对角质层中的糜蛋白酶（SCCE）有影响，其参与正常皮肤脱屑过程中角质细胞间细胞连接的断裂，LEKTI缺乏导致SCCE的功能上调，从而使细胞间连接的断裂增加，以及屏障功能受损［15］，LEKTI缺乏在AD的发病中有促进作用［14］。SPINK5基因突变已经证实与Netherton 综合征有关，该病患者缺乏LEKTI1［16］，Netherton 综合征的一些临床特征与AD重叠。SPINK5 基因为AD易感基因，SPINK5多态性与中国人群AD的发病率和严重程度有关［14］。SPINK5基因的无义变异在AD患者中并非普遍存在［14］。K.Deman等研究发现SPINK5的rs2303067等位基因与皮肤屏障异常有关，不仅能导致早年患AD，而且是AD持久性、临床表现更加严重的原因［17］。

2.3 TMEM79基因 TMEM79又名MATT，编码蛋白质mattrin，其水平减少会阻碍板层小体内容物的分泌，损害板层小体组成成分传递的基因突变也可能是特应性皮炎的易感因素［18］。TMEM79由角质形成细胞和感觉神经元共同表达，角质形成细胞TMEM79的缺失会引起强烈的瘙痒，已在缺乏FLG基因突变的特应性皮炎患者中发现了TMEM79基因突变［19］。导致TMEM79相关AD瘙痒的机制仍不清楚。此外，Tmem79是否在角质形成细胞、神经元或其他导致特应性疾病的皮肤细胞中起主导作用也尚不清楚。动物模型研究表明，TMEM79突变会引起小鼠的皮肤屏障缺陷、湿疹样皮损和严重搔抓为特征的自发性AD［20］。此外，研究发现，TMEM79基因突变与一些爱尔兰AD患者相关，是FLG野生型AD［19］。

2.4 与角化包膜相关的基因突变最近研究发现一些与角化包膜相关的基因突变与AD相关。角化包膜是角质层屏障重要结构之一，也是表皮发挥保护作用的基础。FLG-2是角化包膜分化的特异性成分，是一种FLG样蛋白。现已发现AD皮损和非皮损处均存在FLG样蛋白缺陷［21］。FLG2蛋白在皮肤屏障功能方面与FLG有相似的作用，对非裔美国人的研究发现FLG-2突变（rs12568784 和rs16833974）与AD的持久性有关［22］。Broccardo 等发现FLG2可以作为强有力的抗菌剂来抵抗金葡菌，其中金葡菌被认为与AD的急性加重有关［23］。FLG2的缺陷会激发细菌定殖，引起AD的持久性。

角化包膜前体（SPRR3）上的突变，编码角化包膜前体蛋白，不仅与AD有关，也与哮喘相关［24］。这些突变导致AD患者SPRR3表达高于正常水平，从而导致皮肤屏障功能异常［25］。超微结构研究也显示AD患者角化包膜有缺陷，并且比正常的更薄，导致细胞外脂质减少以及角质层之间粘着力减弱。但是，这不仅与SPRR缺陷有关，也与AD患者中一些其他的角化包膜前体缺陷有关，或许是因为广泛的Th2细胞受到刺激引起这些蛋白质下调引起的［26］。