HIV/AIDS相关心血管疾病危险因素的研究进展

潘水水，白劲松

（1.大理大学，云南 大理 671000；2.昆明市第三人民医院，云南 昆明 650041）

艾滋病（AIDS）是由于机体感染人类免疫缺陷病毒（HIV）而引起的全身性疾病。1981年，世界上第一例艾滋病患者被报道，4年后，北京协和医院发现了中国首例艾滋病病例［1］，1989年中国大陆居民第一次被确诊，后继云南、河南、四川、广西、新疆、广州等地患者的出现，艾滋病疫情逐渐蔓延，其主要传播途径为：性传播、血液传播以及母婴传播等，随着抗病毒治疗的开展，艾滋病可以治疗但目前尚无治愈的特效药，逐渐成为一种慢性病。自发现至今，全球超过7000万人感染艾滋病病毒，其中一半人死于此病［2］，可见，艾滋病已成为严重威胁公众健康的重要公共卫生问题。

在过去的20年中，全球患AIDS相关心血管疾病的人数增加了2倍［3］。其主要危险因素包括传统的心血管危险因素、HIV病毒感染本身引起的心脏变化、HIV感染相关免疫炎症反应、HIV合并肝炎以及抗病毒药物毒副作用对心血管相关疾病的影响。本文主要探讨HIV/AIDS相关心血管疾病的危险因素，为临床诊断和预防提供依据。

1 传统心血管危险因素与HIV感染

在全球范围内，非传染性疾病（non communicable disease，NCDs）是死亡人数最多的［4］，HIV/AIDS患者合并非传染性疾病越来越多见。一项模型研究对1996年至2010年荷兰国家ATHENA队列中10278名患者的数据进行参数化分析并作出2030年的预测，2010年29%的HIV感染者至少具有一个NCDs，到2030年具有三个或更多的NCDs的HIV感染者将达到28%［5］。HIV/AIDS所合并的非传染性疾病中，心血管疾病较为常见，传统的心血管危险因素（高血压、高胆固醇血症等）是引发心血管疾病的主要因素。正如一项研究显示，586名老年人接受问卷调查，47.85%发生心血管疾病，其中患有高血压的占34.60%，总体结果显示年龄、吸烟史、饮酒史、高体重指数、血脂异常、糖尿病、缺乏运动等增加患心血管疾病的风险［6］。

在过去，HIV/AIDS相关心血管疾病以感染性和炎性血管炎为主，现在逐渐演变成动脉粥样硬化等慢性病变，是目前HIV/AIDS患者非艾滋相关疾病死亡的主要原因之一。对于单一HIV感染，大型的队列研究证实HIV感染者拥有较高的患心血管疾病的风险［7］，并且对心血管传统的危险因素影响较大，HIV感染者年龄越大，患高血压、高胆固醇血症和糖尿病的几率也越大。同时这也加重了HIV感染合并心血管病史患者的死亡风险［8］，在总的死亡比例中，HIV/AIDS相关心血管疾病的死亡比例增加了2倍以上［9］。可以看出，在HIV感染者中，不仅仅是传统的心血管危险因素，HIV感染也会加重患者心血管疾病的病情，所以加强HIV感染者传统心血管危险因素的监测非常重要。

2 HIV感染对心血管疾病的影响

2.1 HIV病毒感染对心脏本身的影响 HIV病毒会引起机会性感染，但随着药物的使用，对心脏方面的影响逐渐被关注。陈立静等［10］人分析了742例AIDS病人的心电图特征，40.7%的患者发生了心电图的异常，男性和（15～49）岁的患者最多，异常心电图中以窦性心动过速等最为多见。心电图可以直观地发现心脏异常的改变，但早期可能不太准确，而心脏彩超（超声心动图）是检测HIV/AIDS患者心脏异常的重要工具，它可以发现超过一半的HIV感染者心脏的异常［11］。

HIV感染者除了轻微的心脏改变外，患心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）和心脏骤停（sudden cardiac arrest，SCA）风险增加，严重者会因心血管疾病而死亡，这些风险因素有高HIV病毒载量和低CD4淋巴细胞计数等。研究者评估巴西里约热内卢HIV感染者成人队列中心血管疾病发病率和死亡率的相关危险因素，发现高HIV病毒载量、低CD4淋巴细胞计数和传统的心血管危险因素与心血管事件的发生密切相关［12］，这与Freiberg等［13］人对98 015名退伍军人老龄人群（分为HIV感染组和非HIV感染组）进行的队列研究结果一致，高HIV病毒载量是损害HIV感染者心脏功能的影响性因素，引起射血分数降低的心力衰竭，低CD4淋巴细胞计数水平也会增加患心力衰竭的风险。

HIV感染者早期易患左心室收缩功能障碍，但随着抗病毒药物的使用，左心室舒张功能障碍的心肌病发生率也较为常见。HIV感染者的心脏功能障碍会加速心肌纤维化［14］，心肌纤维化的发生率是非HIV感染者的4倍［15］，而南非的一项研究观察到HIV感染与心脏收缩或舒张功能障碍之间没有关系［16］。临床研究结论不一，但在HIV感染对心脏本身的影响中，高HIV病毒载量和低CD4淋巴细胞计数仍是最主要的，心脏方面的检查可以早发现这些病变。

2.2 HIV感染相关免疫炎症对心血管疾病的影响自HIV感染以来，慢性炎症和免疫功能障碍对HIV感染者影响重大，目前最需要关注的是全身炎症反应会增加HIV感染者患心血管疾病的风险。Masyuko等［17］人对比了肯尼亚成人HIV感染阳性组和阴性组，尽管病毒载量被抑制，阳性组炎症因子白介素1β（IL -1β）、白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平却很高，患心血管疾病的风险相对也较高，高敏 C 反应蛋白（hs-CRP）会独立引起心血管疾病的发生。并且随着年龄的增长，HIV感染者的一些炎症标志物浓度会更高，进而增加心血管疾病的患病风险。

当发生HIV感染时，免疫炎症细胞被激活，与未感染者相比，HIV感染者会有较高的sCD163水平［18］，sCD163在促炎过程中发挥重要作用，可以预测HIV感染者的全因死亡率［19］，在多中心艾滋病队列研究中，感染HIV的男性检测指标中80%的生物标志物（CD163、IL-6、CRP等）水平显著升高［20］，这些因子可能在HIV感染者动脉粥样硬化形成的过程中起重要作用，进而会引起心血管疾病。

另有研究认为一些炎症介质可以识别HIV感染者引起的衰老［21］。持续的慢性炎症使HIV感染者的免疫衰老、生存寿命缩短，这可能与CD8淋巴细胞的分化与成熟有关［22］。从表观遗传学来看，IL-6 和白介素10（IL-10 ）单核苷酸多态性与衰老有关，但TNF-α基因型与表观遗传衰老无关［21］，而干扰素（IFN）-γ 诱导蛋白10（IP-10）和可溶性分化簇 14（sCD14）与慢性HIV感染有关，随着HIV感染进展的增加，IL-10 的水平逐渐上升，主要是高HIV病毒载量和低CD4淋巴细胞计数的原因［23］。一项横断面队列研究也提到过，HIV感染者会引起单核细胞衍生细胞促炎细胞的释放，加速一些炎症通道的开放［24］。这些炎症标志物间接反应血管内炎性介质的状态，反应血管的损伤和衰老的程度，对心血管疾病的发生有预警的作用。

3 HIV合并肝炎对心血管疾病的影响

肝炎感染，尤其是慢性丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染，会使患动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加［25］，进而会加重心血管疾病的结局。实际临床中，HIV合并肝炎的患者非常多见，它可以引起传统的危险因素，虽然HCV感染与糖尿病无关，但可能引发高血压和肥胖症［26］。反过来一些传统的心血管危险因素也是其促进因素，影响其进展，与单一的HIV感染者相比，合并HCV者患动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加［27］，甚至会增加死亡的风险［28］。西班牙的一项研究显示，HIV/HCV共感染者中风率持续上升［29］，但关于HIV/HCV共感染是否会增加患动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，流行病学的研究未得到一致结果，尽管如此，HIV/HCV共感染者仍会引起一些代谢并发症，可能会增加患心血管疾病的风险［30］。

据称，与单一HIV感染组相比，HIV/HCV共感染组会加重一些免疫生物标志物水平，与健康人群相比，共感染组导致CD8+T细胞消耗增 加，CD8+HLADR+CD38+、CD8+HLADR-CD38+和CD8+HLADR-CD38-消耗更明显［31］，影响细胞衰老，加速HIV的进展，但当共感染者使用直接作用抗病毒药物（direct-acting antivirals，DAAs）治疗根除HCV感染时，一些免疫标志物就会降低［32］。除此之外，共感者还会影响传统心血管的危险因素，HIV/HCV合并糖尿病的风险增加了3倍［33］，并且可能会引起代谢的异常，例如高血压、糖尿病、血脂紊乱和胰岛素抵抗等，间接增加了心血管传统的危险因素。总之，当HIV合并HCV时，患心血管疾病的风险会增加，使用DAAs根除HCV，这些危险因素将会下降，因此HIV/HCV共感者及时根除HCV仍是关键。

4 抗逆转录病毒药物对心血管疾病的影响

抗逆转录病毒疗法（antiretroviral therapy，ART）的使用，使AIDS患者10年死亡率显著下降（从45.5%到9.4%），但仍是未感染人群的两倍以上［34］。可选用的抗病毒药物主要有核苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs）、 非 核 苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs）、蛋 白 酶 抑 制 剂（protease inhibitors，PIs）等，不同的药物作用机制不同，但药物间的相互作用，使心血管疾病的发生率增加。虽然现在使用的药物不断更新，ART方案的更替比之前的毒性更小更有效，但对心血管疾病的发生仍有影响。一项横断面的研究认为HIV感染者使用ART，治疗前（3～4）年患心血管疾病的风险很高并可能伴随终生［35］。总体文献显示，ART对心血管疾病的影响，主要是引起血脂的改变和使用不同ART方案，下面将从这两个方面进行阐述。

4.1 ART对血脂的影响 已与研究证实脂质相关易感位点对HIV感染者的影响，也就是说，HIV感染者的血脂异常多是由免疫系统调节和易患危险行为的遗传基因位点所引起的［36］，脂质组学分析有助于发现血脂异常。在ART时代，药物与脂质代谢相互作用，会使HIV感染者的血脂发生变化，进一步引起心血管事件。

南非的患病现状是全球最严重的，拥有世界上最大的ART计划，南非西北省的EndoAfrica研究显示接受ART治疗会引起血脂的异常［37］。几乎所有的ART方案都与脂质代谢的某种形式有关，NNRTIs中，儿童［38］和成人［39］基于奈韦拉平（NVP）的治疗方案时总胆固醇是升高的，同样NRTIs也会出现血脂异常，但还是PIs对血脂的影响最大。PIs是一类脂质代谢改变相关的药物，尤其是第一代PIs，严重影响血脂值，比如含利托那韦（RTV）方案的治疗者易导致高脂血症，并且严重者PIs会使心血管死亡风险增加2倍［40］。

对于HIV感染者来说，脂质管理是降低心血管风险的有效措施之一，使用PIs引起的血脂异常换用其它方案，可以降低血脂［41］。基于儿童/青少年HIV感染者的队列研究结果显示，基线水平使用洛匹那韦（LPV/r）和奈非那韦（NVP）治疗的患者，对照组继续原方案治疗，试验组转用阿扎那韦/利托那韦（ATV/r）或达芦那韦/利托那韦（DRV/r）为基础的方案，随访7年发现，试验组患者的血脂水平明显下降［42］。这一研究结论从临床角度来看，使用药物治疗出现血脂异常时，应及时更换治疗方案，可以减少心血管疾病的发生。

4.2 ART对心血管相关疾病的影响

4.2.1 动脉粥样硬化 已阐述了ART对血脂的影响，但事实上血脂异常与心血管相关疾病及危险因素的发生是有关联的，ART药物对高血压、糖尿病和高血脂的影响，引起的慢性代谢会导致动脉粥样硬化，当动脉粥样硬化病变在冠脉时，就会引起冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病），冠心病治疗不及时将会进展为心肌梗死等严重疾病。不同ART方案，对心血管疾病的结局影响不同，LPV/r等其他蛋白酶抑制剂与动脉粥样硬化的形成有关［43］，并且发生时间可能比对照组更早［44］。目前的研究证实了血清胆固醇和甘油三酯与亚临床粥样硬化形成有关，HIV感染者接受ART治疗，虽然血脂异常率稍低于未接受ART治疗的HIV感染者，但高血压的患病率却高于未接受ART治疗的HIV感染者［45］，这些是动脉粥样硬化的危险因素。Siedner等［46］人的研究持有相反的观点，认为接受ART治疗与亚临床动脉粥样硬化无关联，前后结论不一，可能受药物种类和使用时间长短的影响，具体机制有待探究。一项大规模前瞻性的艾滋病多中心研究认为，冠状动脉CT血管成像可以有效评估HIV感染和未感染男性的动脉粥样硬化的发病率以及病理生理进展，为今后诊断粥样硬化提供了参考依据［47］。

4.2.2 高血压/糖尿病 ART的使用是否与高血压和糖尿病相关，有研究认为ART方案的使用会引起非艾滋相关疾病，如糖尿病、高血压等，其患病率分别为 9.4%、15.1%［48］，并且在ART使用前患有高血压者随访时患高血压的风险会增加［49］。Pangmekeh等［50］人进行了一项基于医院的横断面调查，也证实了使用ART的患者患高血压的风险增加，并且显示了不同ART方案会对高血压的影响，如替诺福韦/拉米夫定/依非韦伦（TDF/3TC/EFV），齐多夫定/拉米夫定/奈韦拉平（AZT/3TC/NVP），齐多夫定/拉米夫定/依非韦伦（AZT/3TC/EFV）等方案与高血压之间存在关联。除此之外，使用替诺福韦/恩曲他滨/多替拉韦治疗（TDF/FTC/DTG）组合，会导致2型糖尿病的增加［51］，但一项荟萃分析认为ART的使用会引起血脂的异常，但似乎不会通过高血压和糖尿病来影响心血管疾病的发生［52］。不论ART的使用是否与高血压和糖尿病相关，临床医生在HIV/AIDS患者的诊疗过程中，都应该关注重点监测血压血糖，以免不良反应的发生。

4.2.3 心肌梗死和其他心血管疾病 近年来研究结果表明应用ART方案会使心肌梗死发病率升高，且升高程度取决于药物使用时间长短。以阿巴卡韦（ABC）为例，有研究证实近期或累积使用ABC会导致患心血管风险增加［53］，在调整了已知的风险因素后 ，发现ABC与心肌梗死仍相关［54］，若ABC/3TC/DRV联用，心肌梗死的发生风险会更高，可能是受PIs中DRV的影响［55］。但一项临床试验汇总结果显示暴露于ABC后心肌梗死的风险并没有增加［56］，具体的机制仍不太清楚，需进一步阐明药物对心肌梗死影响的潜在机制。

在后ART时代，HIV感染者仍处于所有类型心血管疾病发生的较高风险中，ART的使用不仅仅影响冠脉疾病，对于非冠脉疾病（心力衰竭、心肌病等）也会有影响。心肌脂肪变性与心力衰竭有关，Neilan等［57］人认为ART的使用会使HIV感染者出现心肌脂肪变性，增加患心力衰竭的风险。对于本身患有心力衰竭的HIV感染者来说，使用PIs的治疗方案增加了血脂异常、糖尿病和冠心病等心血管疾病［58］。心力衰竭的患者应选择对心脏影响小的药物，Chen等［59］人的研究证实了与从未使用过富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）的患者相比，使用TDF的HIV感染者心力衰竭的患病风险降低。

总的来说，ART对心血管疾病的影响是多方面因素相互作用且受疾病间的相互影响，虽然ART的使用益处大于它的不良反应，但临床中也不能忽略药物产生的不良反应，应提供更多的检测工具，尽早发现其不良反应，提高患者的生存率。

5 小结

HIV/AIDS相关心血管疾病的危险因素多且复杂，多种危险因素是共同作用的，引起的心血管各个疾病间也是相互影响的。对于心血管疾病来说，传统的危险因素是驱动因素，会加速HIV感染者患心血管疾病的进展，传统的危险因素可以通过药物、饮食及运动等来改善，以此来减少心血管疾病的发生。对于HIV感染本身来说，高病毒载量说明病毒复制能力强，引起心脏脏器的损害大，低CD4+T淋巴细胞计数体现机体感染后的一种免疫状态，过低会增加心力衰竭的风险，HIV感染对心脏本身的影响中高HIV病毒载量和低CD4+T淋巴细胞计数是最主要的，在患者定期随访过程中，心脏方面的检查可以早发现心脏病变。当机体处于异常状态时，慢性炎症和免疫代谢对HIV感染者影响重大，全身炎症反应会增加HIV感染者患心血管疾病的风险，多数研究已证实免疫炎症细胞被激活，炎症因子释放，会影响机体的代谢。另外，肝炎感染会导致亚临床的心脏异常，HIV合并HCV共感染的患者不在少数，如何对两种病毒进行治疗是重点，该领域的研究认为根除HCV是关键，可以降低一些危险因素。对于AIDS患者来说，需要长期进行抗病毒治疗，药物对心血管的影响不容忽视，临床中，PIs对心血管疾病的影响最大，当AIDS患者在治疗的过程中出现心血管疾病时，应及时更换药物，个性化治疗。对于不同ART方案引起的高血压、糖尿病、动脉粥样硬化以及冠心病等心血管疾病的机制有待进一步探讨，需要更多的研究对象和更久的研究期限来证明。值得注意的是，一般人群心血管风险的评估（弗雷明汉评分FRS、动脉粥样硬化性心血管疾病风险评分ASCVD评分、D：A：D评分等）和监测（心电图、心脏彩超等）仍然适用于HIV/AIDS相关的心血管疾病，但需同时考虑HIV/AIDS患者的高病毒载量和低CD4+T淋巴细胞计数。HIV/AIDS相关心血管疾病非常严重，甚至危及生命，临床中常会遇到一些HIV/AIDS患者在诊治的过程中发生急性心肌梗死，可能与患者自身有传统的心血管危险因素、HIV病毒感染及抗病毒药物的使用等相关，但综合因素的引起机制还需要临床工作者深入研究。