垂体腺瘤假包膜的研究进展

孟千城，王宁

垂体腺瘤周围通常存在三层包膜，即垂体包膜、硬脑膜包膜和假包膜(图1)。垂体包膜是位于垂体和硬脑膜之间的致密纤维性包膜，覆盖整个垂体表面，含有Ⅰ-Ⅴ型胶原。围绕垂体包膜的硬脑膜包膜衬砌在垂体窝的壁、地板和屋顶(鞍膈)。硬脑膜包膜的外侧部分即海绵窦的内侧壁，只由一层薄薄的硬脑膜组成，不能通过手术将其分成两层，而其他部分则由分成两层的硬脑膜组成。垂体腺瘤的假包膜位于最里面，肿瘤可穿透假包膜向周围正常结构侵袭，这就是肿瘤复发和难以全切的原因。假包膜由受压的垂体形成，为垂体与肿瘤的边界[1]，其内可有肿瘤细胞生长，较小肿瘤的假包膜完整包裹肿瘤，较大肿瘤的假包膜不完整。

图1 垂体腺瘤假包膜

1 垂体腺瘤的形成

垂体腺瘤起源于单个肿瘤细胞，肿瘤<2 mm时，不能形成假包膜，≥2 mm时受压的垂体形成假包膜，厚度在0.5～1 mm[2]。Oldfield等[2]描述了假包膜发展的四个阶段：(1)缺乏组织学假包膜;(2)周围组织最初受压;(3)假包膜不完全形成;(4)当腺瘤直径逐渐从1 mm增大到4 mm时，边界清楚的假包膜出现。

2 垂体腺瘤的组织学特点

由于假包膜为肿瘤压迫正常腺体形成，所以其从肿瘤向腺体具有细胞密度逐渐下降，间质逐渐增加的特点。垂体前叶间质由支持结构(胶原，网状蛋白)组成，垂体腺瘤因为无此结构而相对柔软粘稠。网状蛋白在维持假包膜的强度和完整性方面起着重要作用，垂体后叶就是因为缺乏网状蛋白而无法形成假包膜。假包膜的成分为含有胶原和网状蛋白的正常腺体[1]。GH型和PRL型中更易出现假包膜。垂体瘤卒中(肿瘤生长过快，供血不足导致缺血坏死继发出血)会促进其周围假包膜的形成[3]。假包膜内可以有肿瘤细胞生长，并且肿瘤细胞在显微镜下呈岛样分布[4]。不同类型肿瘤对假包膜的浸润没有明显的差异，即使是侵袭性肿瘤，一般也是前缘缺失假包膜，后缘与正常垂体的界限通常存在，可以此作为手术分离平面[5]。

3 手术应用

大量的研究证明了假包膜内可以有肿瘤侵袭，且越大的肿瘤其假包膜越容易受侵袭，研究还发现患者经内镜下假包膜全切后复发率为0.8%，次全切的患者复发率高达42.1%[6-7]，所以假包膜的切除对于实现肿瘤的手术全切和预防术后复发是必要的。有些学者认为假包膜的切除会增加垂体功能紊乱的风险，但是研究已证实在规范的手术操作下全切假包膜不仅不会加重垂体功能紊乱，反而有助于垂体功能的恢复[6]，且这种现象在生长激素型垂体瘤中更为突出，说明生长激素型垂体瘤更需要积极地切除假包膜[7]。

囊外入路由Oldfield 等在2006年首次提出，即术中不应急于切除肿瘤而应先仔细辨别肿瘤表面的假包膜，再沿假包膜与正常垂体组织间界面钝性分离假包膜，完整切除肿瘤和假包膜，实现对正常垂体组织最大程度的保护[8]。囊外入路可通过假包膜更好地识别出肿瘤并与正常腺体鉴别，以降低误切正常腺体的风险[9]。囊外入路提供了一层保护层，以防脑脊液瘘。最适合用这项技术的是，位于垂体中心的肿瘤和经多巴胺激动剂治疗失败后的PRL型腺瘤[10]。然而，囊外入路也有一些缺点。从理论上讲，该入路增加了术后脑脊液漏和垂体功能减退的可能性。术后常规囊内入路的脑脊液渗漏率一般为1.5%～12.7%，但囊外入路的漏出率可能更高[11]。原因如下：(1)巨大腺瘤和大腺瘤肿瘤周边情况不易观察；(2)鞍膈蛛网膜长期受压变薄，鞍膈四周转折处与假包膜粘连紧密容易破损[12]。然而术中脑脊液瘘并不代表术后脑脊液瘘，术中的规范操作和术后的充分修补使得囊外入路在临床实践中术后脑脊液瘘的概率并无增加[13]。其次，囊外腺瘤摘除技术可能会切除一小部分正常垂体组织，容易导致垂体功能减退。然而，在临床实践中，该方法获得了良好的影像学和内分泌学结果，而没有引起明显并发症[14]。Jagannathan等[15]也发现使用组织学假包膜作为手术包膜切除任何类型的垂体腺瘤(直径2～3 cm)都是安全有效的，因为总的缓解率很高，而且相关的并发症很少见和轻微[16]。

长期大量的服用溴隐亭易导致假包膜与鞍膈，颈内动脉等周围重要结构粘连。患者服用过量的溴隐亭，导致肿瘤纤维化，术中肿瘤非常的硬韧，表现为纤维瘢痕，当试图将假包膜与鞍膈分离时，颈内动脉易破裂出血。 因此分离假包膜时应给予锐性分离，避免过度拉扯，当肿瘤强力附着在颈内动脉及其分支时，假包膜可以保留[17]。

囊外入路为切除垂体腺瘤的首选入路，对于直径<2 cm的大腺瘤和微腺瘤，可以进行假包膜外剥离并整块切除，但是有些垂体腺瘤因为发现时已体积较大，或假包膜已被肿瘤侵袭而没有完整的假包膜，则需分块切除垂体腺瘤。一些研究人员建议对侵袭性肿瘤进行扩大切除，以完全切除界面1.5 mm以内的垂体组织。另一种方法提出，要实现肿瘤的完全切除，不仅需要切除假包膜，还需要对假包膜外的肿瘤浸润进行处理。然而，如果不借助能够特异性区分肿瘤细胞和非肿瘤垂体细胞的G蛋白α亚单位等分子标签[18]，就很难确定肿瘤细胞是否延伸到假包膜内或之外。浸润细胞很难用传统的肿瘤切除方法(如刮除术)从正常腺体表面清除。由于肿瘤浸润在较大肿瘤中比在较小肿瘤中更常见，所以较大肿瘤比较小肿瘤更需要积极切除假包膜。以往的研究表明，海绵窦内侧壁是受侵袭性腺瘤影响最大的结构之一，因此，去除海绵窦内侧壁能有助于改善术后生化缓解率和长期复发率[19]。还有一些垂体腺瘤在术中缺乏明确的假包膜，这些腺瘤不能实现完全的囊外切除，在这种情况下肿瘤可以扩散到临近组织。最新的研究发现未实现完全囊外切除的患者，即使术中未见海绵窦内侧壁受侵犯，术后病理检测也发现了肿瘤浸润，尤其是未发现明确假包膜的患者更需要积极地切除海绵窦内侧壁[20]。这种隐匿性海绵窦内侧壁侵袭，如果不清除，可能导致术后持续垂体激素过量或长期的肿瘤复发。所以应在所有未实现完全囊外切除且肿瘤与海绵窦内侧壁直接接触的有功能垂体腺瘤患者中进行海绵窦内侧壁切除，而无论术中是否出现海绵窦内侧壁受累。缺乏明确假包膜的功能型垂体腺瘤可以侵犯临近垂体，术中无法检测到的不可触及的假包膜可能仍然附着在邻近的垂体上，所以切除肿瘤后切除临近的垂体能有助于肿瘤的全切，改善内分泌结果。假包膜也有助于指导术后治疗。当术中未发现或发现假包膜不全时，应考虑术后放射治疗。还应进行密切随访以监测垂体功能和肿瘤复发。

4 总结与展望

自从假包膜发现以来，其成分、特点及价值就在被不断地探索。随着其临床价值的不断发现，越来越多的学者对它产生了兴趣并据此展开了大量的研究，直到2006年Oldfield发现了它的手术价值，并首次提出了囊外入路，假包膜真正的价值才逐渐显露。之后众多学者就囊外入路又进行了一系列的研究，直到大量的数据对比证实了它的临床疗效，也反映了它的缺点是完全可以通过规范的手术操作来避免，使得囊外入路在一定条件下成为了首选入路并达成共识。然而假包膜的价值还远不止如此，实现肿瘤全切和术后内分泌的最佳缓解的道路也远远没有结束。最新的研究又向着如何在因术中未发现假包膜而无法通过囊外入路进行全切肿瘤的患者中，通过更先进的手术方式和理念实现肿瘤的进一步切除，即肉眼下虽然未发现肿瘤(术后病理发现有肿瘤浸润)但在细胞学上还可以进一步切除，当然这些先进的手术方式和理念还需要大量的数据进一步证实，并充分衡量其利弊及适应征。期待其未来将会达成共识，并造福于患者。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。