斑秃和失眠关系的研究进展

杜军兴

（河北省石家庄市中医院，河北 石家庄 050051）

斑秃是一种临床常见的突然发生的局限性、炎症性、非瘢痕性斑状脱发，一般无自觉症状，常可自发缓解、复发或加重。脱发区的皮肤一般较为正常，常呈圆形或椭圆形，边界清楚；脱发区边缘处的头发下段逐渐变细，毛球显著萎缩，易被拔出；脱发范围可逐渐扩大或增多，部分患者的头发可以出现完全脱落而形成全秃，还有极少部分患者的全身毛发全部脱落而形成普秃。目前现代医学对本病的病因以及发病机制尚不十分明了，研究多认为可能与遗传因素、精神因素以及自身免疫因素等都有一定的关系，是多因素综合作用而致病。斑秃的发病在性别上无明显差异，在发病群体上则多集中于儿童以及青壮年。国外研究显示斑秃的终生累积发病率为2.1%［1］。

睡眠是一种自发、可逆和周期性出现的静息状态，表现为机体对外界刺激的反应性降低和意识的暂时中断，其情况的好坏与机体健康密切相关。当睡眠良好时，机体各系统可以得到充分休整，但当睡眠障碍时，则往往会打破机体的稳态，进而引起机体各系统功能的紊乱，最终导致疾病的产生。睡眠障碍是指睡眠过程中出现的各种功能障碍，广义上的睡眠障碍包括失眠症、嗜睡症及睡行症等，狭义上的睡眠障碍仅指失眠症。失眠症又被称为入睡和维持睡眠障碍（DIMS），是最常见、影响最大和被研究最多的睡眠障碍，主要表现为：① 睡眠过程的障碍，如入睡困难、睡眠深度或频度过短、睡眠时间减少等；② 日间认知功能障碍，如记忆力、注意力的下降等；③ 大脑边缘系统及其周围的自主神经功能紊乱，如心悸、腹泻、腰痛等。

相关研究显示，多数脱发性疾病的患者存在严重的睡眠问题［2］，故经查阅文献后对近些年来有关斑秃与失眠情况关系的研究做系统整理并概述如下。

1 斑秃与失眠相关性分析

二者的相关性研究常用工具包括匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）、失眠严重指数量表（Insomnia Severity Index，ISI）等，该类量表一般通过采用睡眠质量调查问卷的方式进行。房秀萍等［3］对 136 例斑秃患者的睡眠质量进行了评定，结果显示斑秃患者在PSQI量表所包含的主观睡眠质量、睡眠时间、睡眠障碍及日间功能障碍4条成份的计分分别为（1.28±0.72）分、（0.87±0.72）分、（1.08±0.72）分、（0.83±0.73）分和睡眠质量总分（5.44±3.07）均高于对照组，斑秃患者PSQI评分≥8分者占25.7%，高于对照组（15.4%），差异明显，进而认为斑秃患者确实存在睡眠问题。彭达意［2］通过研究则得出斑秃者受睡眠质量的困扰，改善睡眠质量对控制脱发有重要作用的结论。王端等［4］的研究也显示斑秃受到睡眠质量的影响。刘奇方等［5］的研究则认为斑秃病程长、持续时间久，给患者造成的过大的心理压力以及工作和生活上的困扰导致了患者睡眠障碍的出现。

上述研究表明斑秃和失眠之间关系密切，失眠有可能是斑秃发病的独立危险因素之一，同时，斑秃的长期出现和反复发作也加重了失眠，使二者陷入互为因果的恶性循环当中。因此，积极改善失眠状况对于防控斑秃意义重大。

2 影响斑秃患者失眠的因素

斑秃的发病虽然并不累及机体重要器官，造成机体重大损伤，但却有碍美观，并且头发的掉落也使人看上去较为显老，对个人形象无疑会带来伤害。面对斑秃，患者往往会产生巨大的心理负担和精神压力，从而过度担忧和关注自身的病情，在心理上极易形成负性情绪，并大大削弱斑秃患者的自信心，严重影响患者的生活质量。

既往研究发现斑秃患者存在焦虑、强迫、抑郁的负性情绪，且与正常人群相比，睡眠质量更差、睡眠紊乱更多［6］。有研究显示睡眠问题与焦虑之间存在正相关［4］，与强迫呈中度正相关、与抑郁呈高度正相关［7］。Pearson积矩相关分析则提示睡眠与情绪之间可以相互影响，或者脱发患者体内存在某种因素导致了患者在睡眠和情绪上出现了改变［4］。由上可知，焦虑、强迫、抑郁等负性情绪与失眠在斑秃患者身上常常同时存在且密切相关，而前者也可成为斑秃患者失眠出现的诱因，同时失眠因素也会反向加重负性情绪。此外，研究还发现，睡眠质量与情绪因素都存在一个由量变到质变的发展过程，两者的轻重与脱发的轻重有极大的相关性［2］。因此，两者的相互作用也就相应增加了斑秃治疗的困难。这也提示我们，在对斑秃患者的皮损及失眠情况积极进行治疗时，也应同时兼顾对患者负性情绪的治疗。

3 失眠在斑秃发病中的作用

失眠可以影响部分细胞因子和神经递质的新陈代谢，进而影响机体内环境的稳态［8］，并最终对机体的免疫功能产生不良影响［9］，而现有研究也表明斑秃是一种自身免疫相关性皮肤病，免疫系统的失衡导致了毛囊免疫赦免被破坏而发病［10］。在失眠诱发斑秃产生的过程中部分细胞因子和神经递质成为连接失眠和斑秃间关系的桥梁性因素，发挥重要作用。

3.1 白介素-1（IL-1） 主要由单核-巨噬细胞产生，具有广泛的生物学活性，在细胞因子网络中处于关键地位，为神经-内分泌-免疫三大系统共同的信号通路。IL-1是最早发现的能够促进睡眠的细胞因子，研究表明，IL-1α和IL-1β可以通过增加快速眼动睡眠节律以及慢波睡眠来促进睡眠［11］，同时发现睡眠剥夺时，血浆中IL-1β含量会反馈性升高［12］，且IL-1β水平与失眠的严重程度成正相关［13］。既往研究也发现IL-1α是毛囊中的直接生长抑制剂［14］，而IL-1βC-511tSNP 的等位基因 C与斑秃的严重程度相关［15］，IL-1α 和 IL-1β 在毛发退行期开始显著增加，到休止期则达到高峰［3］。

3.2 白介素6（IL-6） 由纤维母细胞、T细胞、单核-巨噬细胞等产生，是一种多效性细胞因子。IL-6可参与睡眠调节，原发性失眠患者，睡眠时间越短、深度越浅，血清中IL-6水平越高［16］。有研究显示，IL-6在毛发从生长期移行至退行期时可发挥作用［17］，许洁等［18］的研究也表明斑秃患者体内确实存在IL-6 表达的显著升高。此外，近年研究发现斑秃患者Th17细胞和Treg细胞存在表达异常，提示Th17/Treg细胞失衡及相关细胞因子均参与斑秃的发生［19］。IL-6 是 Th17 细胞分化过程中的重要相关细胞因子，可拮抗 Treg细胞分化，诱导初始T细胞向Th17细胞分化，增强免疫应答强度，促进炎症反应。

3.3 肿瘤坏死因子-α（TNF-α） 主要由单核细胞-巨噬细胞产生，在免疫应答当中具有多种调节功能，参与全身的炎症反应。TNF-a被认为是参与睡眠调控的重要细胞因子。在对睡眠剥夺动物的研究中发现，其脑干、下丘脑内的TNF-α表达水平可呈显著升高［20］，且外源性注射TNF-α可增多实验动物的非快速动眼睡眠时间［16］。相关研究也显示慢性失眠患者白天的血清TNF-α水平升高，且与前一晚睡眠质量成负相关，当患者睡眠质量改善后，血清TNF-α水平则显著下降［13］。既往大量研究均表明斑秃患者体内存在TNF-α表达的显著升高，而有研究也发现虽然生理水平的TNF-α对毛发的生长具有保护作用，但是超生理剂量则可使毛囊周围出现病理性改变，进而造成脱发［17］。

3.4 P物质 是一种广泛存在于细神经纤维内的肽类神经递质，当受刺激被释放后，可引起相应神经支配区血管扩张，通透性增加，血浆蛋白外渗等神经源性炎症反应。近年来，有研究表明其参与了睡眠—觉醒的调节，尤其是在促进觉醒方面具有重要作用［20］。解尧等［21］的实验也显示失眠患者体内的P物质要较睡眠正常的健康人多。相关研究发现斑秃患者的毛囊是由具有P物质免疫活性的神经纤维支配的，当人体P物质增多时，P物质会使局部头皮毛细血管舒张，促使炎症细胞在毛囊处聚集，从而诱发毛发脱落［22］，且斑秃患者血中P物质的升高与疾病严重性呈正相关性［23］。

由上可知，失眠导致上述细胞因子和神经递质在体内表达水平的改变，继而诱发斑秃的产生，其机制应与失眠后引起神经—内分泌—免疫网络失衡，或者对应激的刺激阈值降低，更易激惹，进而造成毛囊局部出现免疫反应、毛囊免疫赦免被破坏有关。

4 治疗建议

目前临床上对于斑秃伴有失眠的患者，在治疗上多为在以治疗斑秃的药物如甘草酸制剂、糖皮质激素以及米诺地尔酊等口服和/或外用为基础的各种疗法之上再联合镇静安眠药，但能够兼顾二者治疗的方法现在鲜有报道，不过部分学者的研究成果为我们在今后的治疗上带来有益启示。

张小敏等［24］的研究显示斑秃患者的病情越重，病程越长，则患者血清25-羟维生素D的水平越低，进而认为补充维生素D有益于斑秃的康复。高静等［25］则通过研究25-羟维生素D3水平和慢性失眠症的关系后发现二者呈负相关性。维生素D是一种类固醇激素，除了参与骨质代谢外，目前推测维生素D缺乏易导致Thl/Th2免疫失衡，进而引起脱发［26］。维生素D在体内需要与维生素 D 受体（VDR）特异性结合后才能发挥作用，而现有研究表明VDR可在大脑中的不同区域内表达，能够调节睡眠［27］。因此，对于斑秃伴有失眠的患者应考虑进行血清25-羟维生素D3测定，当数值低下时则应给予补充维生素D治疗。

左英奇等［28］通过运用音乐疗法来治疗斑秃，结果发现经音乐治疗可明显缓解斑秃患者存在的抑郁情绪，缩短起效时间并提高疗效。李崖雪等［29］将“傍刺阿是穴”结合音乐疗法用于失眠的治疗，结果显示可显著改善患者日间功能和睡眠质量，同时还能良性调节患者体内相关的神经递质和细胞因子。音乐疗法是通过生理和心理两个方面来治疗疾病。研究认为，当人处在优美悦耳的音乐环境当中，一方面可以改善人体神经及内分泌系统等的功能，促进人体分泌有利于身体健康的活性物质，另一方面声波的频率和声压可以帮人消除所存在的焦虑、抑郁等负性情绪，提高人们的应激能力。斑秃不仅是一种自身免疫相关性疾病，也被认为是一种心身性疾病［3］，失眠更是和应激的不良刺激密切相关，将音乐的实用性功能用于疾病的治疗当中，不仅可以调节机体的新陈代谢，提升人体的免疫功能，激活人体自我康复的能量，同时自然、无毒副作用，不会增加患者的心理负担和恐惧感，是一种重要的辅助性治疗手段。

余南岚等［30］的研究发现斑秃患者存在负性疾病认知，且对待不同的认知因子其信念也不同，进而认为应对斑秃患者开展多元化的健康教育，帮其建立对疾病的科学认知和积极的心理反应以及应对方式从而促进疾病康复。吴昭含等［31］用系统回顾和元分析方法对国内认知行为治疗在失眠治疗中的效果进行了评价，结果显示无论是单独针对失眠的认知行为治疗或联合其他药物治疗均能有效缓解原发性失眠，且针对失眠的认知行为治疗加西药的联合治疗在效果上要优于西药治疗。认知行为治疗是一组通过改变思维和行为的方法来改变不良认知结构，达到消除负性情绪和行为的心理治疗方法，其治疗的目标不仅是针对患者行为、情绪等外在表现，还会分析患者的思维活动和应对现实的策略，从而帮患者找出错误的认知并加以纠正。由于对疾病的恐惧和对自身形象的担忧，斑秃伴有失眠的患者往往会对疾病的发展不能正确对待，并对治疗失去耐心和信心，在情绪上表现为焦虑、强迫或抑郁等，失眠也会加重，在行为上则对继续治疗不信任、厌恶或抵抗。负性情绪和行为又会反过来使得病情更加难以控制或不断加重。认知行为治疗可以应用科学的方法帮助患者进行认知重建，减少其负性情绪和对自身症状过度关切的现象，让其树立战胜疾病的信心和勇气，有利于疾病的康复。

李燕妮等［32］通过对重症斑秃合并激素性睡眠障碍的患者应用新生发丸联合调神针法治疗后发现，该联合疗法能够明显提高重症斑秃治疗的总有效率，提升重症斑秃患者的睡眠满意度与生活质量。中医一方面认为肾主骨、生髓，通脑，其华在发，另一方面认为肝藏血、肾藏精，精血可以相互资生和相互影响。因此，肝肾不足在肌表往往可导致毛发生化乏源，进而出现脱落，在脏腑则又可引起髓海空虚，导致失眠的出现。新生发丸由熟地黄、制首乌、枸杞子、当归及白芍等10味中药组成，功可滋阴益肾、养血通络，不仅能够治疗斑秃，而且在中医机理上可以调节睡眠。既往文献也表明，针刺疗法不仅可以通过调节机体的免疫功能以及神经应激反应等从而达到改善脱发的目的［22］，还可以通过影响神经递质以及褪黑素等来达到改善睡眠的目的［33］。

5 结语

斑秃作为一种损容性疾病，本来就已经给患者带来沉重的打击，如若再伴有失眠，将会给患者造成更大的困扰，严重影响患者的日常生活和工作。探讨斑秃和失眠之间的关系，明确二者的发病机制及相互影响，寻找更加有效且能兼顾的治疗方法无疑会是未来研究的重点，尤其是鉴于部分细胞因子和神经递质在二者发病中的关联性和共同作用，更应引起研究者们对其在治疗学上所具有的意义的重视。当前，对于二者的相关性研究，尤其是多中心、大样本、标准统一、分组合理的研究仍旧缺乏，这为临床治疗带来不利影响，未来对于斑秃和失眠关系的研究也应积极攻克这一薄弱环节。