血清维生素D、IGF-1水平在单纯乳房早发育向特发性中枢性性早熟转化中的临床价值*

崔海静，王 霞，张 蔷，刘征燕，刘雪超

河北省儿童医院：1.儿童保健科/心理行为科；2.内分泌遗传代谢科；3.病理科；4.医学检验科，河北石家庄 050000

性早熟即女童8岁、男童9岁之前出现性器官及第二性征发育征象[1]。单纯乳房早发育(PT)指仅有乳房发育而无其他第二性特征成熟体征出现，是部分性中枢性性早熟的常见类型[2]。而研究显示，PT最终可能会转化为特发性中枢性性早熟(ICPP)[2]。PT和ICPP的临床治疗差异较大，因此需早期诊断[3]。维生素D是一种类固醇激素，其水平异常可能与儿童性早熟有关[4]。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)分布于人体多种组织，主要介导下丘脑-垂体的生长[5]。本研究通过检测PT女童初诊时血清维生素D、IGF-1水平，探讨二者在PT女童转化为ICPP女童与非转化PT女童中的水平差异，为预测转化及进一步探究二者在性早熟中的作用机制提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年3月至2019年1月就诊于本院的195例PT女童为研究对象，每半年门诊随访1次，随访至2021年5月(期间所有女童均未失访)。根据随访期间PT是否转化为ICPP将女童分为转化组(53)例和非转化组(142例)。纳入标准：(1)符合PT诊断标准或PT向ICPP转化诊断标准。PT诊断要点为单侧或双侧乳房不同程度增大，影像学提示性腺正常，无其他第二性征，或伴有既往激素类食品食用史、雌激素类药物治疗史等，发病年龄<8岁，且不符合ICPP诊断标准。PT向ICPP转化诊断标准为乳房持续或反复增大，且促性腺激素释放激素试验再激发符合《中枢性性早熟性诊断与治疗共识(2015)》中的诊断标准[6]。(2)无误服含雌激素食品或避孕药史。排除标准：(1)生殖细胞瘤、中枢神经系统肿瘤等引起的乳房发育者；(2)外周性性早熟者；(3)有咖啡牛奶斑者；(4)有超声、核磁共振等影像学检查禁忌证者。收集整理初诊时所有女童一般资料，包括年龄、骨龄(拍左手腕的正位X线片，依据G-P图谱评价骨龄)、体质量指数(BMI)、乳房Tanner分期等。本研究经医院伦理委员会批准，所有受试女童家长均知晓本研究并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1标本采集及保存 抽取受试女童初诊时清晨空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min转速、15 cm离心半径离心5 min，收集血清，将血清置于-80 ℃冰箱保存待检。

1.2.2实验室指标水平测定 采用电化学发光法及瑞士Roche公司电化学发光免疫分析仪(型号：E170)检测血清维生素D水平；采用美国ThermoFisher Scientific全自动酶标仪(型号：FC)及江西艾博因生物科技有限公司IGF-1酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(货号：IB-E10032)检测血清IGF-1水平；进行促性腺激素释放激素试验，采用电化学发光法检测黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)峰值，计算LH峰值/FSH峰值。

1.2.3子宫及附件超声检查 采用荷兰Philips公司超声诊断仪(型号：iU22)对女童行超声检查。检查时探头置于女童小腹耻骨联合上，局部放大2～3倍，在宫角平面略下处测量子宫横径，同时测量宫颈内口到子宫底外缘长度(子宫长径)；于卵巢长轴最大切面测量卵巢前后径及长径，反转探头90 °测量横径，卵巢容积=前后径×长径×横径×0.52，有明显卵泡时，测量卵泡最大径(卵泡大小)。

1.2.4不同乳房消退女童分组 按发育乳房消退情况，将初诊后乳房完全消退的135例女童作为完全消退组，乳房消退后8岁前反复增大的39例女童作为反复增大组，乳房持续不消退的21例女童作为持续不退组。

2 结 果

2.1转化组与非转化组一般资料、LH峰值、LH峰值/FSH峰值及超声指标结果比较 转化组与非转化组年龄、骨龄、BMI、子宫横径比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与非转化组比较，转化组卵巢容积较大，子宫长径、卵泡最大径较长，LH峰值、LH峰值/FSH峰值及乳房Tanner分期BⅢ期患者比例较高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 转化组与非转化组一般资料、LH峰值、LH峰值/FSH峰值及超声指标结果比较

组别n卵巢容积(x±s,cm3)子宫长径(x±s,cm)子宫横径(x±s,cm)卵泡最大径(x±s,mm)乳房Tanner分期[n(%)]BⅡ期BⅢ期转化组531.74±0.432.78±0.541.70±0.410.69±0.2117(32.08)36(67.92)非转化组1421.10±0.322.29±0.411.62±0.370.22±0.06136(95.77)6(4.23)t/χ211.2636.7841.30423.72292.667P<0.001<0.0010.194<0.001<0.001

2.2转化组与非转化组血清维生素D、IGF-1水平比较 与非转化组比较，转化组血清IGF-1水平较高，维生素D水平较低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 转化组与非转化组血清维生素D、IGF-1水平比较

2.3转化组血清维生素D、IGF-1水平与LH峰值、LH峰值/FSH峰值及超声指标的相关性 Pearson相关分析结果显示，转化组血清维生素D水平与LH峰值、LH峰值/FSH峰值、卵巢容积、子宫长径、卵泡最大径、乳房Tanner分期、IGF-1均呈负相关(r<0，P<0.05)，IGF-1水平与LH峰值、LH峰值/FSH峰值、卵巢容积、子宫长径、卵泡最大径、乳房Tanner分期均呈正相关(r>0，P<0.05)。见表3。

表3 转化组女童血清维生素D、IGF-1与LH峰值、LH峰值/FSH峰值、超声指标等的相关性

指标卵泡最大径rP乳房Tanner分期rPIGF-1rP维生素D-0.4920.006-0.5100.004-0.5040.002IGF-10.5100.0040.4920.010--

2.4不同乳房消退女童PT转化为ICPP的转化率比较 完全消退组、反复增大组、持续不退组间PT转化为ICPP的转化率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 不同乳房消退女童PT转化为ICPP的转化率比较

2.5血清维生素D、IGF-1单独和联合检测预测PT向ICPP转化的价值 以血清维生素D、IGF-1水平单独检测值及二者预测概率值为检验变量绘制ROC曲线，结果显示，维生素D、IGF-1单独和联合检测预测PT向ICPP转化的曲线下面积分别为0.846(95%CI:0.790～0.902)、0.861(95%CI:0.803～0.919)、0.911(95%CI:0.869～0.952)，特异度分别为72.5%、83.1%、69.7%，灵敏度分别为84.9%、75.5%、94.3%。见图1。

图1 血清维生素D、IGF-1单独和联合检测预测PT向ICPP转化的ROC曲线

2.6PT向ICPP转化影响因素的多因素Logistic回归分析 以PT是否转化为ICPP作为因变量，以维生素D、IGF-1、HLH峰值、L峰值/FSH峰值、卵巢容积、子宫长径、卵泡最大径、乳房Tanner分期、乳房消退情况为自变量，建立多因素Logistic回归模型，分析结果显示，低水平维生素D、高水平IGF-1及反复增大或持续不消退乳房是PT转化为ICPP的独立危险因素(P<0.05)。见表5。

表5 PT向ICPP转化影响因素的多因素Logistic回归模型分析

3 讨 论

临床中PT确诊儿童部分易转化为ICPP[7]。ICPP主要是因下丘脑-垂体-性腺轴功能提前启动，下丘脑分泌和释放促性腺激素释放激素加快，激活并刺激垂体释放促性腺激素，加速性腺发育，性激素分泌增多致使生殖器发育，导致儿童第二性特征过早出现[8-9]。作为儿科常见内分泌疾病，ICPP不仅影响儿童智力和性心理，而且还会引发各类社会问题[10]。目前第二性特征发育状况是评估及诊断ICPP的主要依据，但尚缺乏早期预测ICPP的实验室检查指标。

维生素D在骨健康、钙磷代谢中是一个十分重要的调节剂，维生素D缺乏将增加肥胖、心血管疾病等慢性疾病的发病率，维生素D缺乏已成为全球性公共健康问题[11]。研究表明，长期缺乏维生素D可导致儿童身材矮小、发育迟缓、佝偻病等[12]。钟龙青等[13]研究显示，健康女童维生素D水平高于性早熟女童，血清维生素D变化可能影响性早熟发病。本研究中转化组血清维生素D水平低于未转化组(P<0.05)，推测维生素D缺乏可能与PT转化为ICPP有关。国内研究结果显示，维生素D水平与ICPP女童LH峰值/FSH峰值、骨龄等呈负相关[14]，与本研究结果部分一致。IGF-1属于促生长多肽，具有促进细胞生长、增殖的作用，且在骨骼生长中发挥至关重要的作用[15-16]。HE等[17]研究显示，ICPP女童IGF-1水平显著高于正常健康女童；张丹丹等[18]研究中表明，初诊时高水平IGF-1可能是快进展型青春期的重要标志之一。本研究中转化组血清IGF-1水平高于未转化组(P<0.05)，提示青春期性激素协同影响下丘脑-垂体-性腺轴功能，促进PT转化及IGF-1分泌；进一步研究显示，转化组维生素D与IGF-1呈负相关(P<0.05)，且低水平维生素D及高水平IGF-1均是PT转化为ICPP的独立危险因素(P<0.05)。梁珍花等[14]研究表明，维生素D缺乏的ICPP女童IGF-1水平更高，与本研究结果具有一致性；ZHAO等[19]研究显示，维生素D可能与ICPP发病风险相关，佐证了本研究中的多因素分析结果。推测维生素D缺乏可能影响相关激素表达，促使下丘脑-垂体-性腺轴功能提前启动，下丘脑刺激垂体释放促性腺激素，加速性腺发育和性激素分泌，加速青春期进展，促进IGF-1分泌。除维生素D、IGF-1外，本研究中乳房消退情况也是PT转化ICPP的影响因素，提示临床上要密切随访初诊时血清维生素D、IGF-1异常且乳房反复增大或持续不消退的PT女童，通过血清维生素D、IGF-1预测PT向ICPP转化的风险，以便及时发现ICPP。

综上所述，低水平维生素D、高水平IGF-1及反复增大或持续不消退乳房是PT转化为ICPP的独立危险因素，临床上需重视此类PT女童，预防PT转化为ICPP。