二甲基乙酰胺致急性肝衰竭1例报道

蔡欣奕， 赵卫峰

苏州大学附属第一医院感染病科，江苏 苏州 215000

病例患者，男，27岁，因“皮肤、巩膜黄染2周余”入院。2周前患者无明显诱因出现皮肤、巩膜黄染，伴有乏力、纳差，呕吐1次，为胃内容物，小便呈浓茶色，大便为白陶土样便。患者先于苏州市第五人民医院就诊，实验室结果提示：总胆红素313.7 μmo1/L，直接胆红素240.6 μmol/L，间接胆红素73.1 μmo1/L，谷草转氨酶286 U/L，谷丙转氨酶492 U/L，血浆氨51 μmol/L，凝血酶原时间19.2 s。经保肝降酶、护胃、抗炎、降低血氨及血浆置换等对症治疗后，患者胃肠道症状好转，皮肤、巩膜黄染症状仍无改善。2020年9月29日，患者为求进一步治疗，遂至我科就诊。

患者既往体健，无慢性肝病史，无胃肠疾病史。患者就职于生物工厂，有二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide，DMAC)接触史。体格检查示：患者神志清楚，精神萎靡，皮肤、巩膜重度黄染，其余体征无异常。入院检查示：C-反应蛋白17.62 mg/L，总胆红素385.1 μmo1/L，直接胆红素307.1 μmo1/L，间接胆红素78 μmo1/L，谷丙转氨酶83.1 U/L，谷草转氨酶92.3 U/L，血浆氨92.3 μmol/L，凝血酶原时间20.6 s。患者病毒性肝炎、自身免疫性相关指标未见明显异常。一般来说，黄疸的病因可分为四类：溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、胆汁淤积性黄疸和先天性非溶血性黄疸，最后一类比较少见。该患者的主要特征是直接胆红素升高，因此我们可以初步确定黄疸的原因以指导治疗。结合外院的检测结果，我们排除了一些常见的肝衰竭病因，如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和酒精性肝炎。考虑到患者有DMAC密切接触的病史，我们查阅了相关文献，了解到DMAC可导致肝脏损伤。尽管无明确证据表明DMAC可导致急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)，但结合目前的检测结果和患者既往病史，该患者更有可能被诊断为DMAC诱导的ALF。因此，该患者接受了N-乙酰半胱氨酸治疗，以减少中毒性肝损伤。根据ALF的具体病因和临床表现，患者还接受了人工肝支持治疗以及血浆输注以改善凝血功能。经过治疗后，患者肝功能逐渐改善，胆红素水平逐渐降低，皮肤、巩膜黄染程度减轻。然而，在治疗的第14天，患者的体温上升到40.2 ℃，除患者本身疾病外，我们还考虑到深静脉置管因素，血流感染不能排除，该患者接受了比阿培南、达托霉素和奥司他韦的抗感染治疗，并定期监测血清和生化指标。经抗生素治疗后，患者体温恢复正常，上述指标逐渐改善。为了进一步明确诊断，该患者在住院第29天时接受了肝脏穿刺和病理检查。结果与ALF的诊断一致，光镜检查显示了广泛的小叶坏死、桥接坏死、胆管扩张伴混合性炎症细胞浸润(见图1～2)，电镜显示肝细胞高度肿胀，部分细胞溶解，部分滑面内质网轻度扩张，线粒体结构不清晰(见图3～4)。患者在肝脏穿刺术后第6天疾病好转后出院。

图1 桥接坏死、混合性炎症细胞浸润，胆管扩张伴胆栓(HE染色，放大100倍)；图2 广泛的小叶坏死(HE染色，放大100倍)；图3 肝细胞高度肿胀，部分细胞溶解(放大3 000倍)；图4 部分滑面内质网轻度扩张，线粒体结构不清晰(放大5 000倍)

讨论ALF是一种罕见且危及生命的疾病，其特征是黄疸、凝血功能紊乱和精神状态改变的快速发展，无现有肝病可将ALF与失代偿性肝硬化或慢性肝衰竭区分开来[1]。在急性肝炎的情况下，ALF意味着在26周内有肝脏合成功能异常和精神状态(肝性脑病)急性改变的证据[2]。ALF的病因在世界各地各不相同，这也是影响其治疗和预后的重要因素。ALF的主要病因是乙酰氨基酚中毒、肝炎病毒、巨细胞病毒、自身免疫性肝炎、Wilson病、Budd-Chiari综合征、药物性肝损伤等。值得注意的是，不明病因的ALF占所有病例的20%～45%[1, 3]。ALF的诊断需要对患者进行详细的临床和实验室评估，以确定ALF的病因。药物性肝病和病毒性肝炎仍是ALF最常见的两种病因。因此，ALF的早期识别、一般治疗和支持性治疗的管理以及肝移植的有效性是改善这些疾病预后的关键因素。在肝移植普及之前，ALF的总死亡率接近80%，过去10年来自美国和英国的研究中，约25%的ALF患者接受了肝脏移植，移植后早期死亡率约为33%，降低了总体死亡率[4]。针对肝移植，有一个评估ALF患者肝移植需求的预后模型，其中包括国王学院标准(King′s College Standard，KCC)、终末期肝病模型(model of end-stage liver disease，MELD)和Clichy-Villejuif标准等[4-5]。此外，护理支持治疗对于ALF危重患者也有重大价值，其中包括肝损伤和肝外器官系统功能障碍护理。及时的诊断和治疗脑出血可以改善患者的预后及提高生存率，全身炎症反应和多器官功能障碍也是关注要点，它们是ALF有潜在风险的标志。

在本文中，我们报道了1例因DMAC诱发ALF而入院的患者，该患者经治疗后，病情好转出院。DMAC是一种无色液体，有微弱的氨气味，是广泛用于合成纤维、树脂、粘合剂、增塑剂和药品制造中的良好有机溶剂[6]。DMAC相关的肝毒性已经在动物实验中获得确切证据，暴露于DMAC的人群所导致的肝损伤也得到了证实。例如，Baum等[7]提出的案例研究，其中在腈纶生产线上工作的员工在首次接触DMAC后2周和3个月患上了DMAC诱发的中毒性肝炎。Jung等[8]报道了7例在弹性纤维工厂工作，暴露于DMAC环境中所诱发的肝炎患者。Wang等[9]对60例暴露于DMAC的氨纶工厂工人进行了临床观察，数据发现41.7%的患者感到疲劳，21.7%的患者出现腹部不适和食欲减退，8.3%的患者有皮肤和巩膜黄染。虽然有很多证据表明DMAC会引起肝损伤，但DMAC是否会引起ALF尚无明确的结论。

在病例的治疗过程中，患者继发了感染，感染是ALF患者常见的并发症，细菌(38%～80%)和真菌(30%)感染占多数，革兰氏阳性球菌、肠道革兰氏阴性杆菌和念珠菌是主要致病菌[10]，而感染的病因是由于出现全身代偿性抗炎反应后的免疫系统功能障碍[11]。早期阶段预防性抗生素覆盖是有争议的，但现已证明，它无生存益处，并且伴随着潜在的不良反应和抗生素耐药性增加[12]。因此，根据目前的指南，早期阶段预防性使用抗生素和抗真菌药物是不推荐的，应定期监测感染情况[13]。在一项回顾性队列研究中，Zider等[14]分析了感染对ALF的影响，发现感染可以增加死亡和肝移植风险，并且延长住院时间。因此，感染的治疗对ALF患者的远期预后有重要价值，原始的抗生素方案主要针对肠道革兰氏阴性菌和厌氧菌，若有导管相关血流感染或耐甲氧西林葡萄球菌，应添加万古霉素[13]。此外，在高度怀疑有真菌感染、休克或初始抗菌治疗无效时，ALF患者添加抗真菌药物的门槛应降低[15-17]。

导致ALF的病因繁多，本文详细描述了DMAC导致的ALF。一项暴露于DMAC的小鼠研究[18]表明，DMAC引起的肝损伤需要持续很长时间，并且随着时间的推移，损伤会恶化。在满足一定时间和浓度的条件下，在显微镜下可观察到肝细胞肥大、肝细胞胞质内容物边缘化和脂质样胞质空泡化。此外，国外许多研究表明，从首次接触DMAC到发生肝功能损伤的时间大多在2个月以内。此外，肝脏损伤与DMAC暴露浓度呈正相关，高DMAC暴露工人的肝脏损伤风险更高。因此，有必要及时监测和治疗接触DMAC的工人，以维持他们的健康，并且使用足够的改善肝功能药物来治疗DMAC引起的中毒性肝炎[9]。通过一项我国人群的病例对照研究，发现CAT rs769214(-844 G>A)多态性可能与DMAC诱导的我国人群肝功能异常有关[19]。除此之外，DMAC对人正常肝细胞具有促凋亡作用，遭受损伤的细胞可能触发程序性细胞死亡，程序性细胞死亡由线粒体驱动，并通过切割下游靶点激活的半胱氨酸蛋白酶来完成。谷胱甘肽可以通过对抗DMAC的不利活性来保护正常肝细胞[20]。当然，肝移植仍是ALF的最终治疗方法。

DMAC是许多生活制品原料，与之相关的肝毒性也得到了证实，那么对于它的预防也应得到足够的重视，虽然目前对于相关损伤机制尚未完全明确，但对于暴露人群的定期检测和治疗是必要的。在临床中，我们遇到肝损伤的患者不计其数，除了药物性、病毒性、自身免疫性等原因，化学性相关肝损伤也是我们不可忽视的关注点。