卓-艾综合征的研究进展

刘 娟， 刘 力， 刘海涛， 樊 振， 马小兵

1.西安市第五医院消化科，陕西 西安 710000； 2.陕西中医药大学； 3.陕西中医药大学附属医院消化二科； 4.陕西中医药大学第二附属医院医务科

卓-艾综合征(Zallinger-Ellison syndrome，ZES)是一种胃肠胰神经内分泌肿瘤，其特征是胃泌素分泌过多，导致胃酸分泌增加，引起严重的消化性溃疡和腹泻[1]。Krampitz等[2]发现，由于质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)的广泛应用，ZES从症状开始到诊断平均需要8年时间。为了减少ZES的误诊误治，本文根据目前ZES的最新研究进展，对其流行病学、发病机制、诊断、治疗思路进行阐述。

1 流行病学

ZES最早于1955年提出，可以为散发性(75%～80%)，也可以发生在多发性内分泌性肿瘤1型(multiple endocrine neoplasiatype 1，MEN1)综合征的背景下，后者是一种常染色体显性遗传性疾病(20%～25%)[3-4]。起初认为散发性ZES均发生在胰腺，类似于胰岛素瘤，然而，目前发现大多数(60%～95%)发生在十二指肠，而且最近研究显示，它们比胰腺胃泌素瘤的发生率高出3～9倍[5]。从1973年(1.09/10万)到2012年(6.98/10万)，随着诊断技术的不断提高，年发病率增长了6.4倍。2000年至2012年流行病学[6]最终结果显示，ZES的发病率最高为3.56/10万。Phan等[7]认为，ZES因诊断困难，难以估计发病率，但每百万人中有0.1～3人出现胃泌素瘤。最近研究[3]发现，全世界胃泌素瘤的发病率每年(0.5～3)/100万，随着肿瘤检测技术的改进，每年的发病率均在增加，并且20～50岁的人群被确诊的可能性较大，男性发病率略高。

2 发病机制及病理分级

2.1 病理分级及肿瘤分型

2.1.1 病理分级：世界卫生组织(2019)根据有丝分裂或Ki-67指数将ZES分为三类：低级别(G1)、中级别(G2)、高级别(G3)[8-10](见表1)。

2.1.2 肿瘤分型：根据组织学、血清学、内镜检查，ZES可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型，具有不同程度的侵袭性[6, 11-12](见表2)。

2.2 发病机制ZES是一种胃泌素分泌失常的神经内分泌肿瘤，肿瘤是一个胃泌素生成网，胃泌素分泌过多，致胃G细胞、肠嗜铬(enterochromaffinlike，ECL)细胞增生，进而胃酸分泌增多，其机理为摄入食物刺激胃G细胞后分泌胃泌素，G细胞是一种开放性细胞，主要位于胃窦部，其次是十二指肠、空肠，胃泌素与ECL细胞上的胆囊收缩素-2受体结合，释放组胺，进而刺激壁细胞产生盐酸即胃酸，而过多的胃泌素致G细胞、ECL细胞增生及过度活动引起胃酸分泌过多，胃肠黏膜防御机制被损坏，导致溃疡[13-15]。此外，过多的胃泌素会使胰腺酶失活，导致脂肪酶吸收障碍进而导致腹泻[16]。

表1 2019 WHO第5版胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学分类和分级标准Tab 1 2019 WHO 5th edition pathological classification and grading standard of gastrointestinal

表2 ZES分型Tab 2 ZES typing

3 诊断

3.1 血清胃泌素浓度血清胃泌素升高与基础胃酸分泌增加或胃内pH降低有关。但PPI治疗、高钙血症、慢性萎缩性胃炎、幽门梗阻患者也可出现高胃泌素血症，因此胃酸分泌分析是必要的。大多数ZES患者胃泌素升高至正常上限的10倍，分泌素刺激实验可协助其区分[4]。

3.2 计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)CT因其广泛的可用性、普遍诊断率较高，成为基本放射学方法。但在ZES患者中其对于<3 cm的瘤体敏感性差，不易被检出。MRI有利于胰腺、肝脏的检查，通常在早期分期及术前影像学检查优先考虑[17]。

3.3 内镜超声(endoscopic ultrasonography，EUS)EUS是一种将内镜和超声相结合的新型消化道检查技术，EUS与高分辨率换能器改善了术前定位[18]。Rösch等[19]研究39例ZES患者，其腹部B超、CT检查为阴性，而经EUS检查有32例被提示为ZES，表明EUS对ZES具有较高的敏感性和特异性。Khashab等[20]回顾性分析了217例ZES患者，发现大多数可由EUS检测出来。

3.4 血清铬粒蛋白A(chromogranin A，CGA)神经内分泌细胞具有神经和内分泌两种功能，它们有细胞质致密的核心颗粒，如CGA、突触素和神经元特异性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)，能够合成和分泌各种生理活性的单胺类、多肽和激素。CGA从细胞质嗜铬颗粒中释放到血液中，导致血清CGA升高，其是ZES的非特异性血清生物标志物，与肿瘤体积相关，可提示诊断及预后[3,6]。Klimko等[21]收治1例间歇性上腹部疼痛伴腹泻2年的患者，通过一系列相关检查并未提示异常，经过几个月完善各项检查后，发现CAG水平升高，提示ZES，随即进行SRS后诊断为ZES。

3.5 生长抑素受体显像(somatostatin receptor imaging，SRS)生长抑素是一种由14个氨基酸组成的环肽激素，通过中枢神经系统、胃肠道和许多神经内分泌细胞的特定受体结合作用于组织[22]。SRS是使用铟标记的生长抑素如奥曲肽，它与ZES细胞上表达的2型生长抑素受体有很强的亲和力，在诊断ZES较传统的成像方式CT、MRI、超声更有优势，可以定位肿瘤，并且有助于评估肿瘤转移范围[14,23]。Stolniceanu等[3]收治1例长达4年腹痛、腹泻的患者，怀疑ZES，但经过一系列详细检查示阴性，继续怀疑，在行SRS后ZES被提示。Kimura等[24]报道了1例因腹痛、呕吐、腹泻引起严重脱水而多次住院的42岁男性患者，其内镜、CT、MRI未发现异常，但由于长期十二指肠溃疡不排除ZES可能，进行了血清胃泌素水平测定、EUS、SRS检查，提示ZES，随后行胰十二指肠切除术，病理组织学检查显示十二指肠黏膜下层3 mm神经内分泌瘤。

3.6 正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)ZES的一个独特之处是生长抑素受体在肿瘤细胞上过度表达，其为ZES的诊断成像和肽体放射性核素治疗奠定了基础[25]。早在20年前SRS已被广泛应用，但它却有一定的局限性，由于171 keV和245 keV的γ射线能量相对较高，因此必须使用中能准直器，空间分辨率降低，并且铟标记的奥曲肽定位相对缓慢，通常在注射后4～8 h成像。而68GA标记SSTR是经食品药物管理局批准的新药物，68GA标记SSTR的PET/CT较SRS具有更高的分辨率，且注射完1 h可完成成像[25-27]。陈博等[28]回顾性收集了3年内行18F是目前PET显像最常用的放射性核素，18FPET/CT的患者，观察其对于ZES的临床价值，发现18FPET/CT能更准确地检测ZES原发瘤及其转移灶，对临床选择治疗决策具有重要意义。并且提出与68GA相比，18F分辨率高，辐射能量低，是68GA的最佳替代品。有研究[29]称，18FPET/CT、68GAPET/CT对诊断ZES具有重要的意义。

4 治疗

4.1 高剂量抑酸剂80年代PPI、H2受体拮抗剂未发现之前，全胃切除是治疗ZES唯一合理的治疗方案。目前，PPI成为一线药物，它们通过抑制H-K-ATP酶释放，直接减少胃酸的分泌，从而降低胃酸抑制胃黏膜防御的能力，防止溃疡的发生[14]。Trinh等[30]回顾性分析了66例ZES患者使用PPI的治疗结果及预后，发现长期使用PPI的ZES患者肿瘤侵袭性降低，并且病程相对缩短。对于不能耐受PPI的患者，H2受体拮抗剂是一种选择[31]。Lee等[32]进行了一项回顾性研究，发现长期使用PPI可引起各种并发症，如缺铁性贫血、低镁血症等，但对于ZES患者若不加以治疗，其结果是致命的。目前ZES患者长期大剂量服用PPI仍然是一个有争议的问题。

4.2 手术外科治疗是ZES最好的治疗方案，在手术前应使用PPI治疗，以防止并发症的发生[33-34]。Klimko等[21]收治1例ZES患者，在患者维持口服大剂量埃索美拉唑3个月后，行胰十二指肠切除术，术后第16天出院，术后1个月随访，患者症状完全缓解，肠道传输良好。Zimmer等[35]治疗1例诊断为肠易激综合征的25岁男性患者，其在行胃镜取活检后示高分化G1级，增殖指数<2%，进行一系列检查后诊断为ZES，患者接受手术治疗，行远端胃切除术。Santucci等[36]通过分析31例因ZES行胰十二指肠切除术的患者，观察其预后情况，发现约60%的病例胃泌素得到了很好的控制。何少武等[37]通过分析23例神经内分泌瘤患者，发现手术仍是治疗ZES的最主要治疗方法，并可获得满意的疗效。

4.3 生长抑素类似物(somatostatin receptor，SSTR)SSTR如奥曲肽和兰利肽，通过激活SSTR发挥治疗作用，抑制多种激素的分泌，实现免疫、细胞毒性和细胞静息功能，在特定条件下还可通过直接影响肿瘤细胞受体的生长抑素而凋亡。间接地，它们导致肿瘤质量因子的抑制，淋巴细胞的增殖和免疫球蛋白的合成。从肿瘤学的角度来看，SSTR的抗增殖作用是最重要的方面，因为它延缓了疾病的发展，缩小了肿瘤的大小。它以多向的方式影响消化系统，减缓内脏血管的血液流动及肠道的运动和运输。最重要的是，它抑制胰腺和肠道激素的分泌，在激素活性ZES患者中起着特别重要的作用。给药后，胰腺及肠道激素过量分泌而引起的症状得到缓解，提高了生活质量[16,26,38]。

4.4 胰酶过多的胃泌素可使胰腺酶失活，导致脂肪酶吸收障碍进而引起腹泻，因此补充胰酶对于ZES患者是必要的。Venkatesh等[39]认为胃泌素分泌增加抑制了胰腺酶，可通过补充胰酶治疗来防止腹泻的发生。

5 结语与展望

ZES是一种罕见病，其发病率低，临床表现多变且死亡率高[40]，但几乎所有患者的病情均可以得到控制，诊断后15年生存率为60%～90%[41]。虽然ZES的诊断仍然具有相当的挑战性，但经过血清胃泌素测定、EUS、CGA、SRS、病理检查等一系列详尽检查，仅有一部分因肿瘤体积小等被漏诊[32]，故在临床中对于多个消化道溃疡且常规用药难以治愈的患者应该考虑ZES的可能，以确保早期诊断、早期治疗。