某医院心力衰竭住院患者沙库巴曲缬沙坦的用药分析

李秋镜，郭 羽，赵燕菊，沈 磊*

（1.大理大学药学院，云南 大理 671000；2.大理大学第一附属医院药剂科，云南 大理 671000）

沙库巴曲缬沙坦（sacubitril-valsartan，商品名：Entresto）是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）缬沙坦构成的双活性物质的共晶体（药物体内过程优于复方制剂），是全球首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）〔1〕。沙库巴曲缬沙坦通过抑制脑啡肽酶活性增强利钠肽系统和抑制肾素-血管紧张素系统活性来扩张血管，改善血管重构，被中外多个指南〔2-4〕推荐为射血分数低的慢性心力衰竭的首选药。与抗心力衰竭的基石药物血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）相比，ARNI的优势在于多种机制治疗心力衰竭，有效保护靶器官（尤其是肾脏），控制代谢水平，并在临床试验中使患者的主要复合终点（心血管死亡和心力衰竭住院）风险降低20%，全因病死率风险降低16%〔5〕。目前，沙库巴曲缬沙坦已经被作为射血分数下降的心功能损伤合并肾功能损伤患者的基石药物使用。该药于2015年被美国食品药品监督管理局批准上市，并于2017年在我国上市。尽管该药在欧美国家得到广泛使用，但是在我国的临床应用资料较少。因此，本研究回顾性分析大理大学第一附属医院2020年6—12月住院患者使用沙库巴曲缬沙坦的情况，以期为该药的临床合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源通过医院信息系统调取2020年6—12月该院使用沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭住院患者的电子病历资料，采集患者以下信息：①基本情况：患者性别、年龄、临床诊断、住院科室及住院时间等；②用药情况：适应证、禁忌证、起始剂量、维持剂量、与ACEI或ARB转换情况、药物不良反应等；③体征和实验室检查：左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、血压、肝肾功能及纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级等。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：①年龄≥18岁者；②使用沙库巴曲缬沙坦且有适应证，无绝对禁忌证者；③基本信息完整者。排除标准：①使用沙库巴曲缬沙坦但存在绝对禁忌证者；②基本信息不全者；③死亡患者。

1.3 评价内容和合理性用药评价标准结合沙库巴曲缬沙坦药品说明书和《心力衰竭合理用药指南（第2版）》〔3〕，对其临床应用的合理性进行评价。评价内容为：①适应证；②禁忌证；③起始剂量；④与ACEI或ARB的转换；⑤目标剂量达标：达药品说明书最大剂量200 mg，bid，或用药后血压达标，即收缩压（systolic blood pressure，SBP）控制在95～100 mmHg，或舒张压（diastolic blood pressure，DBP）控制在60～65 mmHg；⑥疗效分析：包括脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、SBP、DBP、心率、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血肌酐、血钾；⑦药品不良反应。合理性用药评价标准见表1。

表1 沙库巴曲缬沙坦合理性用药评价标准

1.4 统计方法采用SPSS 23.0统计软件进行数据处理，计量资料以（±s）表示，组间比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义；计数资料以［n（%）］表示。

2 结果

2.1 患者基本情况2020年6—12月共317例住院患者使用沙库巴曲缬沙坦，符合纳入标准的有213例（占67.19%），其中男性154例（占72.30%），女性59例（占27.70%）；年龄19～87岁，平均年龄62.21岁；平均住院时间为（10.25±3.89）d。213例患者中171例（占80.28%）无相对禁忌证，42例（占19.72%）有相对禁忌证，其中血钾＞5.4 mmol/L的有4例（占9.52%），eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）的有13例（占30.95%），用药时SBP＜95 mmHg有27例（占64.29%）（各类相对禁忌证患者有重复）。

2.2 用法用量（1）起始剂量：起始用药剂量为150、100、50、25 mg的分别有1、26、119、67例。由于合理的起始剂量和用药频次为50 mg，bid，或100 mg，bid，因此起始剂量使用不合理的共有39例（占18.31%），其中使用150 mg的有1例（占2.56%）；应使用50 mg的患者但实际使用25 mg或100 mg的分别有15例（占38.46%）和4例（占10.26%）；应使用100 mg的患者但实际使用50 mg或25 mg的有19例（占48.72%）。（2）用药频次：qd和bid用药的分别有10例和203例，用药频次不合理的有10例（占4.69%），均为qd用药。见表2。（3）目标剂量达标情况：靶剂量不达标的高达173例（占81.22%），达标的仅40例（占18.78%），均为用药后血压值达标，无最大剂量达标（达到200 mg），其中SBP控制在95～100 mmHg的有21例（占52.50%），DBP控制在60～65 mmHg的有19例（占47.50%）。（4）使用ACEI或ARB后转换为ARNI的时机：住院期间使用ACEI或ARB再转换为ARNI的患者有93例（占43.66%），其中转换不合理的有28例（占30.11%）。不合理转换用法中，与ACEI联用间隔不到36 h有23例（占82.14%），与ARB联用间隔不到24 h有5例（占17.86%）。

表2 沙库巴曲缬沙坦用法用量（n＝213）

2.3 疗效对比（1）心功能：与给药前相比，有适应证而无相对禁忌证患者使用沙库巴曲缬沙坦后，BNP（辅助判断慢性心力衰竭的严重程度）、SBP、DBP和心率均显著下降（P＜0.05），表明这些患者的心力衰竭程度得到改善；而有适应证且有相对禁忌证患者使用药物后仅心率有较明显下降（P＜0.05），其余心功能指标无明显变化，说明这些患者用药后对改善心功能受益有限。见表3。（2）肾功能：与给药前相比，使用沙库巴曲缬沙坦后，有适应证而无相对禁忌证患者的血钾含量有较明显上升（P＜0.05），而有适应证且有相对禁忌证患者的eGFR水平显著上升（P＜0.05），血肌酐值却显著下降（P＜0.05），说明药物能改善有相对禁忌证患者的肾功能指标。见表4。

表3 心功能指标

2.4 不良反应213例患者中发生药品不良反应的有49例（占23.00%），其中无相对禁忌证者35例（35/171，占20.47%），有相对禁忌证者14例（14/42，占33.33%），说明有相对禁忌证患者发生不良反应的比例较高。不良反应类型包括：低血压40例（占81.63%），高钾血症4例（占8.16%），肾功能损害5例（占10.20%），皮疹1例（占2.04%）（各类不良反应有重复计数），说明低血压发生率最高。发生低血压的患者中无相对禁忌证者29例（29/171，占16.96%），有相对禁忌证者11例（11/42，占26.19%）；发生高钾血症的患者中无相对禁忌证者3例（3/171，占1.75%），有相对禁忌证者1例（1/42，占2.38%）；发生肾功能损害的患者中无相对禁忌证者3例（3/171，占1.75%），有相对禁忌证者2例（2/42，占4.76%）。

3 讨论

3.1 适应证和禁忌证沙库巴曲缬沙坦推荐用于NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级，且LVEF≤40%的患者。多项研究〔6-8〕证实，沙库巴曲缬沙坦也可使LVEF＞40%的心力衰竭患者受益，但还没有相关指南推荐。本研究纳入的213例有适应证患者中42例存在用药相对禁忌证。用药期间有12例患者因低血压停药，其中无相对禁忌证者8例（8/171，占4.68%），有相对禁忌证者4例（4/42，占9.52%）；有1例因血肌酐增高停药，为有相对禁忌证患者。心功能指标、肾功能指标和不良反应的结果表明，用药后，存在相对禁忌证患者的心功能改善不明显，但肾功能有一定改善，同时不良反应的发生率和停药比例均高于无相对禁忌证患者。因此，应根据患者的自身条件和用药目的对有适应证患者用药，以确保患者的用药受益及安全。

3.2 用法用量本研究纳入病例中初始剂量不合理的有39例（占18.31%），而靶剂量不达标（包括血压不达标）的高达173例（占81.22%）。从用法用量来看，多数患者用药起始剂量偏小，目标剂量达标率较低。分析不合理用药原因可能为：患者用药前的血压、肾功能等指标差异大，使得医生用药较为保守，且患者的依从性也较差，故药物治疗很难达到目标〔9〕。有研究〔10〕表明，低剂量的沙库巴曲缬沙坦虽不能使患者达到目标维持剂量，但能使其心血管受益。本研究结果说明对于有适应证而无相对禁忌证的患者，尽管部分患者的用法用量不合理，但是药物治疗后，患者心功能指标均降低，其心力衰竭症状也得到改善。在抗心力衰竭药物转换使用方面，沙库巴曲缬沙坦与ACEI联用可增加血管神经性水肿的发生风险，故与ACEI类药物转换须间隔至少36 h〔11〕；此外，沙库巴曲缬沙坦具有拮抗血管紧张素Ⅱ受体的活性，与ARB类药物转换须间隔24 h〔12〕。本研究中，213例有适应证患者中有93例存在沙库巴曲缬沙坦与ACEI或ARB转换的情况，转换不合理的有28例，提示临床转换使用沙库巴曲缬沙坦仍存在不合理情况，应按照指南推荐用法用药以减少药物相互作用。

3.3 疗效根据统计结果，有适应证而无相对禁忌证患者用药后心功能改善明显优于有相对禁忌证患者；而有相对禁忌证患者的肾功能改善优于无相对禁忌证患者。引起这些差异的原因可能与患者的病理条件、药物的用法用量有关，但具体因素还须进一步探究。

3.4 不良反应沙库巴曲缬沙坦最常见的不良反应是血管神经性水肿、低血压、高血钾、咳嗽、头晕和肾功能损害。此外，还可能与痴呆相关认知障碍发生有关〔13〕。本研究213例有适应证患者中发生药品不良反应的有49例，有相对禁忌证患者发生率高于无相对禁忌证患者，发生类型以低血压占比最高，其次是肾功能损伤。提示临床使用该药时应密切关注患者的血压状态和肾功能指标，并做好相应对策。

沙库巴曲缬沙坦作为治疗心力衰竭的新型药物，可有效保护靶器官，控制代谢水平，使患者的终点（心血管死亡和心力衰竭住院）发生风险降低。该药在我国的临床应用经验有限，应加以总结和调整。该院用药不合理现象主要表现在有适应证患者中存在相对用药禁忌证、初始给药剂量偏低、靶剂量达标率低、药物转换时机不适宜等方面，故临床使用时应充分评估患者的病理条件，合理选择用药剂量并注意药品不良反应，以达到临床预期的治疗获益。