NLR在脓毒症诊断及预后中的评估价值

程明璟，李福兴，王 黎，樊玉娟，肖 敏，熊苗苗，赵卫东

（大理大学临床医学院，云南 大理 671000）

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，可导致危及生命的多器官功能障碍，病死率较高〔1〕，脓毒症的早期诊断有助于改善不良结局。中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）是一种新型炎症标志物，通过血常规即可获得，经济实惠且更易普及，可用于早期识别脓毒症。一项回顾性队列研究表明，NLR可作为脓毒症患者院内病死率的预测指标〔2〕，此外，NLR也可作为脓毒症患者的预后生物标志物，较高的NLR水平提示脓毒症患者预后不佳〔3〕，但NLR与脓毒症患者不良预后的关系仍需要大量研究证实，故本研究采用回顾性研究方法，进一步探究NLR在脓毒症诊断及预后中的评估价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象将2019年9月至2020年9月就诊于大理大学第一附属医院的脓毒症患者78例（脓毒症组）纳入研究，所有患者均符合诊断标准〔4〕；选取同期入住重症监护室（intensive care unit，ICU）的非脓毒症患者50例（病例对照组）为病例对照；选择同期体检中心健康人群50例（健康对照组）为健康对照。排除标准：①年龄不足18岁或超过80岁者；②合并各系统恶性肿瘤、严重血液病、发生急性心脑血管事件者；③怀孕或哺乳期者；④病史不明确，可能存在影响序贯器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）评分的准确评估者；⑤引起淋巴细胞减少的其他合并症者（如恶性肿瘤、营养不良、人类免疫缺陷病毒感染、自身免疫性疾病、正在使用免疫抑制药物或细胞毒性药物治疗等）；⑥拒绝签署知情同意书者。本研究经大理大学第一附属医院医学伦理委员会审批通过，所有纳入成员均了解本研究内容并签署知情同意书。

1.2 资料收集利用医院信息系统，采用病例对照研究方法查阅并收集临床病历资料，选取符合纳入标准的患者，分别记录其年龄、性别、临床表现、合并症、住院天数、生命体征（呼吸频率、心率、血压）等；通过实验室信息系统收集研究对象入住ICU 24 h内的血常规、肝功能、肾功能、乳酸、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）等常规指标检测结果，并计算脓毒症患者的SOFA评分，出院后第28天对脓毒症患者进行电话随访，根据预后情况分成生存组及死亡组。

1.3 统计分析采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料以［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；符合正态分布的计量资料以（±s）表示，3组间比较采用方差分析，2组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以［M（Q1，Q3）］表示，3组间比较采用H检验，2组间比较采用曼-惠特尼U检验，P<0.05为差异有统计学意义。采用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）评估NLR对脓毒症的诊断价值，以及NLR、PCT、SOFA评分对脓毒症预后的判断价值；采用Spearman相关分析判断NLR与SOFA评分及PCT的相关性；根据约登指数选取NLR对脓毒症患者28 d病死率的最佳预测阈值；采用Kaplan-Meier分析比较脓毒症患者28 d病死率，并用Log-rank法比较生存曲线差异；采用多元Logistic回归分析脓毒症患者预后的危险因素，模块1仅包含NLR，模块2加入SOFA评分，模块3加入PCT，模块4加入慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NLR在脓毒症中的诊断价值评估

2.1.1 一般资料3组人群的年龄、性别、生命体征（包括呼吸频率、心率、收缩压、舒张压）差异均无统计学意义（P>0.05）；病例对照组和脓毒症组合并症（高血压、糖尿病、COPD）、住院天数之间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 一般资料

2.1.2 实验室资料比较 脓毒症组NLR、白细胞（white blood cell，WBC）、中性粒细胞（neutrophil，NEUT）、肌酐（creatinine，Cr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）水平显著高于健康对照组和病例对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；脓毒症组淋巴细胞（lymphocyte，LY）、血小板（platelet，PLT）水平显著低于健康对照组和病例对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；脓毒症组单核细胞（monocyte，MONO）水平显著高于健康对照组、红细胞比容（hematocrit，HCT）水平显著低于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），与病 例对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 实验室资料比较

2.1.3 NLR对脓毒症的诊断效能评估NLR诊断脓毒症的ROC曲线的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.81［95%CI（0.73~0.89），P<0.001］，诊断灵敏度为65.38%，1-特异度为10.00%。见图1。

2.2 NLR在脓毒症中的预后价值评估

2.2.1 生存组和死亡组一般资料比较 根据预后情况将脓毒症患者分为生存组和死亡组，与生存组比较，死亡组COPD患者比例更高，差异有统计学意义（P<0.05）；年龄、性别、生命体征（呼吸频率、心率、收缩压、舒张压）、合并症（高血压、糖尿病）差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 生存组和死亡组一般资料比较

2.2.2生存组和死亡组实验室资料比较 与生存组比较，死亡组LY水平显著降低，NLR、PCT水平及SOFA评分显著升高，差异有统计学意义（P<0.01），其余实验室指标差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 生存组和死亡组实验室资料比较

2.2.3 NLR、PCT、SOFA评分对脓毒症预后评估的价值NLR、PCT、SOFA评分对脓毒症预后评估的ROC曲线见图2。ROC曲线分析结果显示，NLR判断脓毒症预后的价值最佳，AUC最大，灵敏度最高。见表5。

表5 NLR、PCT、SOFA评分对脓毒症预后判断的ROC曲线分析

2.2.4 生存曲线分析 以NLR水平9.00为截断值，其中NLR≥9.00者52例，NLR<9.00者26例。生存曲线分析结果显示，NLR≥9.00的脓毒症患者28 d病死率高于NLR<9.00的脓毒症患者，差异有统计学意义（P<0.01）。见图3。

2.2.5 NLR是脓毒症预后的独立危险因素Spearman相关性分析结果表明，NLR与SOFA评分（r=0.264）和PCT（r=0.261）呈正相关（P<0.001）。多元Logistic回归分析表明，在未调整混杂因素前（模块1），NLR是脓毒症28 d病死率的独立危险因素（OR=1.128，P＜0.001），进一步在其他模型中对PCT（模块2）、SOFA评分（模块3）及COPD（模块4）进行校正后，尽管OR值有所下降，但NLR仍然是脓毒症的独立危险因素（P<0.05）。见表6。

表6 调整脓毒症混杂因素的多元Logistic回归分析

3 讨论

在全球范围内，脓毒症的发病率和病死率逐年增加〔5〕，因此，脓毒症的早期诊断对抢救患者生命至关重要。近年来，越来越多的炎症标志物应用于临床，PCT、CRP、血清铁、miRNA等在脓毒症的诊断及预后中的作用已被广泛研究〔6-8〕。本研究发现，脓毒症组的NLR水平相较于健康对照组和病例对照组明显升高，并且NLR对脓毒症具有良好的诊断效能；在脓毒症的预后方面，本研究发现脓毒症死亡组NLR水平显著高于生存组；与PCT和SOFA评分相比，NLR在预测脓毒症的预后方面也具有较大潜力，当NLR≥9.00时，脓毒症患者28 d病死率更高，且NLR是脓毒症患者28 d病死率的独立危险因素。大量研究表明，NLR在心血管、肾脏、肿瘤等疾病中都具有较高的临床应用价值〔9-10〕。有研究发现NLR能有效反映血流感染脓毒症患者病情的严重程度，其水平的升高与病情的严重程度有关〔11〕。此外，NLR能够早期识别外科手术后全身炎症反应综合征和脓毒症的发生〔12〕。一项前瞻性研究也发现NLR水平在脓毒症患者中均升高，尤其在脓毒症休克患者中显著升高，NLR水平与SOFA评分评估的脓毒症严重程度显著相关〔13〕。以上结果和本研究的发现一致，NLR水平在脓毒症组中升高最为显著，因此提示NLR可作为脓毒症早期诊断的潜在生物学标志物。

目前临床脓毒症的诊断主要依赖SOFA评分〔2〕，多个研究证实SOFA评分对败血症的诊断具有较高的灵敏度和特异度，在预测急诊和住院病死率方面具有很高的辨别能力〔14-15〕。但是，SOFA评分计算耗时、烦琐，限制了SOFA评分在临床诊断中的广泛应用。本研究发现，NLR在脓毒症死亡组患者中水平更高，对患者病死率的预测略优于SOFA评分。此外，PCT作为一个经典的感染诊断指标，对鉴别细菌感染具有较好的灵敏度〔16-17〕，已在临床应用多年。一些研究证实PCT对脓毒症和脓毒症休克具有良好的临床诊断和预后价值〔18〕，在拯救脓毒症运动指南中，也将PCT作为脓毒症诊断标准之一〔19〕，然而，PCT在非感染情况下（如严重创伤、某些自身免疫性疾病或长期心源性休克）其水平也会升高〔20〕，并且容易受到某些因素（如甘油三酯（>1 000 mg/dL）和高胆红素）的干扰〔21-22〕。已有研究表明，脓毒症先天性免疫介导下淋巴细胞凋亡，导致淋巴细胞减少，而中性粒细胞数量急剧增加〔23〕，因此其二者的比值NLR或许能够更好地反映脓毒症的发生、发展。本研究结果表明，NLR与PCT水平呈正相关，对脓毒症预后预测性能显著优于PCT，并且能够作为一个独立危险因素预测脓毒症的死亡发生风险，本结果与Liang等〔11〕、Kriplani等〔12〕的研究结果一致。因此，表明NLR在脓毒症预后评估中也具有一定潜力。

然而本次研究中也存在一定的局限性，首先，该研究是单中心回顾性研究，选择偏倚的影响无法排除；其次，仅记录了病例对照组和脓毒症组入院24 h内的NLR，动态检测NLR的变化可能更有意义；再次，样本量有限，需要纳入更多样本或者多中心研究使结果更具说服力；最后，本研究仅根据28 d病死情况划分生存组及死亡组，未对患者进行动态随访，无法获得具体生存期限，需要在后续研究中进一步补充纳入时间变量的COX回归分析结果。

综上所述，本次研究表明NLR对脓毒症早期诊断的效能良好，在脓毒症预后评估中也具有一定潜力，在脓毒症组和死亡组中，NLR较其他指标升高更加明显，并与SOFA评分、PCT呈正相关；尤其是当NLR≥9.00时，患者病死率更高；NLR是脓毒症患者28 d病死率的独立危险因素，这将为脓毒症患者的诊断、治疗及预后提供参考。