肝切除术后门静脉血栓形成16例诊治分析

陈宝君， 童 翾， 樊海宁， 张凌凯， 李德才， 张启明， 项灿宏

门静脉血栓(portal vein thrombosis,PVT)指发生于门静脉主干(main portal vein,MPV)和(或)其左、右分支的血栓，伴或不伴肠系膜静脉和脾静脉血栓形成，是肝切除术后少见但致命的并发症之一，发生率为0.4%～9.1%。肝切除术后门静脉血栓(post-hepatectomy portal vein thrombosis,PH-PVT)发生的危险因素众多，发病隐匿，无特异性临床表现，部分患者无任何症状体征，早期诊断困难，治疗上缺乏明确的指南，病死率高。若不及时治疗，PVT会沿着门静脉(portal vein,PV)系统蔓延，导致门静脉高压、肝衰竭、肠道淤血坏死和腹腔出血等严重并发症甚至死亡。本文对北京清华长庚医院于2015年2月至2021年2月收治的16例PH-PVT患者进行分析，总结其诊治经验，现报道如下。

1 资料与方法

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一般资料 收集北京清华长庚医院肝胆胰中心2015年2月至2021年2月收治的16例PH-PVT患者的临床资料，其中男7例，女9例，年龄34～74(58.44±11.29)岁，体质量指数(body mass index,BMI)为(22.31±2.60)kg/m。4例有吸烟史，2例有饮酒史，3例有高血压病史，2例有糖尿病病史，5例有乙肝病史，1例有甲肝病史，1例有丙肝病史。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)4例，肝门部胆管癌(perihilar cholangiocarcinoma,PHCC)8例，胆管癌1例，胆囊癌(gallbladder cancer,GBca)侵犯肝脏1例，肝内胆管乳头状瘤1例，肝内胆管结石1例。10例患者术前吲哚氰绿15 min内滞留率(indocyanine green retention rate within 15 minutes,ICG-R15)为(9.55±10.96)%。4例患者术后病理诊断合并有乙型肝炎后肝硬化。

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纳入与排除标准 纳入标准：(1)因各种病因接受开腹肝切除术；(2)术后经增强CT检查确诊PVT。排除标准：(1)肝切除术前未进行上腹部CT检查；(2)术前经CT检查证实存在PVT；(3)病历资料不完整。

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围手术期处理 患者术前均常规行超声及CT检查，均未发现PVT。根据肿瘤大小、位置及与周围结构的关系决定采取肝切除术式。根据Makuuchi标准，最大肝切除范围由术前ICG-R15决定，肿瘤患者期望达到R0切除。依据术中出血情况决定是否采取肝门阻断，阻断15 min，再灌注5 min，重复进行。采取血管钳夹法或联合超声刀离断肝实质。术后常规使用低分子肝素抗凝，于第1、3、5、7天常规检查血常规、凝血功能、肝肾功能等指标。术后第1天常规行超声或CT检查。

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PH-PVT诊断及治疗 患者术后出现发热、持续性腹水、黄疸或肝功能异常，或术后彩色多普勒超声发现PV血流障碍，即怀疑PH-PVT形成。立即行腹部增强CT检查，以明确PV系统的血栓形成情况、血栓部位以及严重程度。根据PVT的位置将其分为MPV血栓和外周门静脉(peripheral portal vein,PPV)血栓。MPV血栓定义为发生于MPV或延伸至肠系上膜静脉(superior mesenteric vein,SMV)、脾静脉(splenic vein,SV)的血栓；PPV血栓定义为发生于PV肝内分支或残端的血栓。确诊PH-PVT后，立即给予肝素钠抗凝治疗。若抗凝无效，则根据患者具体情况，及时采取溶栓、手术取栓等治疗。16例中，2例行左三肝切除术，4例行左半肝切除术，6例行右半肝切除术，4例行部分肝段或肝叶切除术。1例患者在肝切除同时行PV癌栓取出术，4例并行胆囊切除，3例并行胰十二指肠切除，6例并行尾状叶切除，12例并行肝外胆管切除重建。5例术中以端端吻合重建PV。1例患者术中取左颈内静脉作为肝中静脉与下腔静脉吻合重建肝静脉。术中8例患者行入肝血流阻断，阻断时间(37.47±39.44)min。术中出血量(606.25±435.84)ml，6例患者术中输入血液制品。手术时间321～942(630.53±179.13)min，住院时间(31.38±13.66)d。16例患者术后均使用抗凝药物(肝素钠、低分子肝素钙)。

2 结果

16例中除2例患者于肝切除术后第144天和第351天确诊为慢性PH-PVT外，其余14例患者PH-PVT确诊时间为术后第1～24天，平均为第9天。4例患者PVT形成后无任何临床症状，9例出现不明原因的发热，4例出现腹痛和恶心症状，3例出现腹胀、呕血、便血和黄疸症状，5例最终发展为肝性脑病和肝衰竭。13例患者表现为术后丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)逐渐下降后突然升高。PH-PVT形成后，D-二聚体明显升高(>20 mg/L)3例，轻度升高(≤20 mg/L)13例。所有患者经增强CT确诊，6例患者在PH-PVT形成后行超声检查，3例出现假阴性。15例MPV血栓，其中2例合并SV血栓形成，1例合并SMV血栓形成。3例PPV血栓，其中2例为MPV血栓合并PPV血栓，1例合并PV矢状部血栓形成。PH-PVT形成后，15例患者接受了抗凝治疗，4例PV血流恢复后好转出院，8例无效，3例死亡。手术取栓5例，2例血栓消失，3例死亡。介入溶栓4例，1例血栓消失，1例无效，2例死亡。PVT患者死因多为肝衰竭、凝血障碍和多器官功能衰竭。1例患者未接受任何干预，在确诊PH-PVT 26 d后血栓自发消退。16例PH-PVT患者的诊断、治疗情况见表1。

表1 16例PH-PVT患者的诊断、治疗情况

病 例性别年龄(岁)病因肝切除术式诊断时间(术后天数)PVT位置诊断方法治疗方法预后情况1男61PHCC右半肝切除351MPVCT抗凝血栓消失2女61PHCC左半肝切除12MPV超声/CT抗凝/溶栓/手术死亡3男64HCCS4b切除8PPVCT无血栓消失4男57HCC肝左外叶+S8v10MPVCT抗凝/溶栓死亡5女74GBca肝S4,5切除7MPVCT抗凝死亡6女64PHCC左半肝切除15MPVCT抗凝/溶栓死亡7男57HCCS7切除8MPV+PPVCT抗凝血栓减小8女60肝内胆管结石左半肝切除144MPV超声/CT抗凝/溶栓血栓消失9女50胆管癌右半肝切除2MPVCT抗凝/手术血栓消失10女37HCC右半肝切除5MPVCT抗凝血栓减小11女72PHCC左半肝切除24MPV超声/CT抗凝死亡12女65PHCC右半肝切除6MPVCT抗凝血栓消失13男48PHCC右半肝切除1MPV+PPVCT抗凝/手术死亡14男62PHCC左三肝切除17MPVCT抗凝死亡15女69PHCC右半肝切除9MPV超声/CT抗凝/手术死亡16男34肝内胆管乳头状瘤左三肝切除2MPV超声/CT抗凝/手术血栓消失

注：病例3血栓位于PV左支和PV矢状部。病例5 MPV血栓延伸至SV和SMV。病例16 MPV血栓延伸至SV

3 讨论

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文献报道PH-PVT发生的危险因素包括右三肝或右半肝切除、大范围肝切除、手术时间长、术中肝门阻断次数多及时间长、并行PV切除重建、术后胆漏、肝硬化、尾状叶切除、并行脾切除、并行肝外胆管切除重建、HCC、高龄(>70岁)和术前D-二聚体升高等。右三肝和右半肝切除术后PVT发生率高与术后残肝体积小、易于滑动，导致PV扭曲、血流瘀滞有关，而术后PV血流速度<15 cm/s与PH-PVT形成高度相关，是PH-PVT发生的独立危险因素。Cao等研究发现，术后PV夹角<100°、残余肝内PV直径<5.77 mm是PH-PVT发生的危险因素；而Uchida等提出术后PV夹角<90°、残余肝内PV直径与PV主干直径的比值<45%是PH-PVT发生的危险因素。这两位学者的研究解释了术后PV扭曲导致PVT发生的机制，但由于研究纳入PH-PVT病例数较少，仍无法得出一致的结论。本研究的16例患者均合并有PH-PVT发生的高危因素，包括12例大范围肝切除，8例术中肝门阻断，6例右三肝或右半肝切除，12例肝外胆管切除重建，5例PV重建，6例并行尾状叶切除，4例肝硬化。

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PH-PVT的平均发生时间是在术后的第7天，无特异性症状或体征，主要由腹部增强CT确诊。Kuboki等发现无症状PH-PVT患者的比例达20%，有约80%患者可出现发热，60%出现腹胀、腹痛等症状；血生化指标以ALT、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)短时间内急剧升高(占44%)为主要表现，同时多伴有D-二聚体和胆红素升高(分别占88%和28%)；部分患者出现肝衰竭(占32%)，甚至死亡(占8%)。本研究除2例患者于肝切除术后第144天和第351天确诊为慢性PH-PVT外，其余14例患者PH-PVT确诊时间为术后第1～24天，平均为第9天。13例患者的肝功能在术后逐渐恢复过程中突然恶化，同时伴有不同程度的发热、腹痛和腹胀，患者术后D-二聚体均升高，这与文献报道基本一致。本研究纳入的PH-PVT患者均由增强CT确诊，而超声的假阴性率达50%。因此，肝切除术后患者肝功能好转过程中若突然急剧恶化，伴或不伴发热、腹痛、腹胀等症状，应高度怀疑PH-PVT形成，尤其是对于有PH-PVT危险因素的患者，即使超声检查PVT阴性，也应行增强CT检查，以免漏诊。

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PH-PVT患者抗凝治疗的再通率为24%～81%，对于无明显抗凝禁忌的患者，确诊PH-PVT后应立即开始抗凝。抗凝时间一般至少达3个月，而对于有血栓形成遗传倾向的患者，抗凝时间至少需达6个月甚至终身抗凝。当患者有抗凝禁忌或抗凝无效时，可考虑溶栓治疗，溶栓有效率可达75%～100%，72 h内溶栓，效果较好。Kuboki等发现手术取栓对肝切除术后5 d内发生的新鲜血栓效果较好，对6 d以后发生的血栓效果较差。Miyazaki等同样证实肝切除术后早期手术(≤3 d)比晚期手术(>5 d)能更有效地恢复PV血流。本研究中15例患者接受了抗凝治疗，并且在抗凝无效的情况下，早期进行了手术取栓和溶栓，但病死率仍高达50%，提示对于PH-PVT的治疗有待进一步的研究和规范。笔者的经验是，对于早期PH-PVT和PV重度阻塞的患者，应立即手术取栓，结合抗凝和溶栓治疗；而对于晚期PH-PVT和PV轻度阻塞的患者，手术效果不佳，可采用抗凝等治疗。

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目前尚无明确的PH-PVT预测方法。Sarin等提出了术后PVT发生的危险程度评分系统。Han等提出以肝切除术后第1天血清凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(thrombin-antithrombin Ⅲ complex,TAT)和第3天D-二聚体水平分别达术前的5.73倍和7.22倍以上时作为PVT发生的风险指标。Matsui等发现检测血清可溶性糖蛋白Ⅵ(soluble form of glycoprotein Ⅵ,sGPVI)/血小板比值，以及血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)、vWF前导肽(vWF propeptide,vWFpp)水平，可预测PH-PVT。但这些预测方法尚需要大样本量的前瞻性研究加以证实。Yamashita等发现肝癌切除术后应用低分子肝素可预防PVT形成，且不增加出血风险。而Vivarelli等研究却发现抗凝对预防PH-PVT发生并无统计学意义。也有研究提出术中将冗长的PV后壁与下腔静脉前壁缝合，以减轻PV的扭曲，结果虽降低了PH-PVT发生率，但未显示出统计学意义。Mori等认为腹腔镜肝切除PH-PVT发生率高可能与止凝血器械对PV壁的热损伤有关，经改用短时间的软凝系统进行止血后，PH-PVT发生率由3.4%下降到1.9%。由于尚无针对PH-PVT的预测和预防方法，本研究团队的经验是，对有上述PH-PVT形成危险因素的患者，术后每日行床旁超声检查，术后第7天常规行CT检查以筛查PVT，而不是出现肝功能异常的临床表现后才进行CT检查。

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本研究是单中心的回顾性描述性研究，病例数少，且未设置对照组以探讨PH-PVT发生的危险因素，有其不足之处，需要未来更多的多中心大样本研究成果，以规范PH-PVT的临床诊疗。PH-PVT的预后差异较大，其取决于患者的基础疾病、PVT的部位和严重程度、PVT从发生到确诊及进行治疗的时间及采取何种治疗措施。早发现、早治疗是改善患者预后的关键。