心脏手术患者术中脑组织氧饱和度和神经损伤标志物与术后谵妄的关联性研究

周俊辉， 高 洁， 孟宪慧

术后谵妄(postoperative delirium，POD)在心脏手术患者中的发生率较高，影响临床预后[1]。因此，手术患者POD仍然是目前临床上关注的热点问题。体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)下心脏手术患者术后神经功能损伤的风险较高[2]，而CPB后神经系统损伤也会影响患者的术后生存率及生活质量[3]。但是，目前临床上尚无被广泛认可的神经监测手段。近红外光谱仪作为一种针对组织氧合血红蛋白饱和度的无创性检测手段，可对局部氧运输和血流变化趋势进行实时监测。尽管围术期脑组织氧饱和度(regional cerebral oxygen saturation，rScO2)的监测已使患者术后神经损伤发病率降低[4]，且高、低动脉-脑组织氧饱和度差(difference in artery-regional cerebral oxygen saturation,da-rScO2)与神经发育不良呈正关联[5]，但目前其在行心脏手术后患者神经功能不全评估中的应用效果仍不明确。本研究旨在对接受CPB下心脏手术患者通过近红外光谱方法测量的rScO2，并分析血清神经损伤生物标志物S100β蛋白、神经元特性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)与POD的关联性，以期为临床实践提供参考。

1 对象与方法

1.1研究对象 选择2020年1月至2021年6月于河南省胸科医院行CPB下心脏瓣膜置换手术的患者60例。纳入标准：(1)美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级为Ⅲ～Ⅳ级；(2)于术前、术后接受rScO2检测，并通过有创静脉/动脉导管采集血清样本，研究指标检测结果完整。排除标准：(1)术前发生脑血管意外事件；(2)左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<50%；(3)合并严重的心律失常；(4)入院期间发生过心脏骤停；(5)有严重的免疫系统、血液系统疾病史；(6)术前有严重感染病史；(7)有心脏手术病史和神经精神疾病史。剔除标准：(1)术后二次手术或二次气管内插管；(2)术后需行体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)或主动脉内球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)；(3)术后发生脑梗塞。最终纳入研究患者57例，根据患者术后3 d内发生POD情况将其分为POD组(15例)和非POD组(NPOD组，42例)。本研究方案经河南省胸科医院医学伦理委员会审核并批准[批号：(2021)伦审第(04-19)号]，所有研究对象及其家属知情同意。

1.2POD的诊断 于术后3 d采用重症监护室混淆评估法(confusion assessment method-intensive care unit,CAM-ICU)[6]对患者进行评估，每隔12 h评估一次。在术后3 d内，患者的CAM-ICU测试中任何评估结果呈阳性时，均被认为患者出现了POD。CAM-ICU测试包括4个特征条目：(1)起病急、病程波动大；(2)注意力不集中；(3)思维混乱；(4)意识改变。POD阳性定义为存在特征条目(1)和(2)，以及特征(3)或(4)中的任意一项。

1.3麻醉方法 术前30 min皮下注射吗啡10 mg。入室后使用飞利浦多功能监护仪(MP5，美国PHILIPS公司)常规监测心电图及脉搏血氧饱和度(pulse oximetry，SpO2)，静脉泵注右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号210429BC)，镇静后将近红外光谱仪(美国Somanetics公司，成人传感器；INVOS 5100C)探头放置于前额眉上1 cm以测量rScO2并记录基线值，后持续采集rScO2数据(30 s/次)。建立外周静脉通路，超声引导下行桡动脉穿刺置管，连接换能器以监测有创动脉血压。麻醉诱导方案：依托咪酯(江苏恩华药业股份有限公司，批号YT210707)0.3 mg/kg，舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，批号11A02131)2.0 μg/kg，罗库溴铵(浙江仙琚制药股份有限公司，批号EA2112)0.9 mg/kg。机械通气由Datex-OhmedaAestiva/5麻醉机(英国GE Healthcare公司)提供，潮气量设置为8～10 ml/kg，吸/呼比为1∶2。术中通过调整11～13次/min的呼吸频率将呼气末二氧化碳压力保持在26～32 mmHg。超声引导下选取右侧颈内静脉穿刺置管，连续监测中心静脉压。维持麻醉：七氟醚(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号21062431)1%～2%，丙泊酚(爱尔兰阿斯彭医药有限公司，批号RS352)1～2 mg/(kg·h)，舒芬太尼2.5 μg/(kg·h)。脑电双频指数(bispectral index，BIS)值维持为40～50。心肌组织受到冷血心脏停搏的保护。行手术胸骨正中切口，建立CPB。患者在标准的CPB技术下进行低温停循环下心脏瓣膜置换手术，CPB由StöckertSIII灌注系统(德国StöckertGmbH公司)提供支持。对所有患者进行改良的超滤。优化前负荷、后负荷和心率，实施正性肌力疗法。手术完成后，应用鱼精蛋白(北京悦康凯悦制药有限公司，批号09160602)实现肝素逆转(鱼精蛋白/肝素，1～1.2∶1)。术毕患者未拔除气管导管，送入重症监护室(intensive care unit，ICU)接受后续诊疗，继续行机械通气。根据情况采用经静脉患者自控镇痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)给予术后镇痛管理。

1.4rScO2检测方法 采用美敦力脑/体血氧饱和度计(美国Somanetics公司，成人传感器；INVOS 5100C)自麻醉诱导至术后72 h，以30 min/次的时间间隔通过近红外光谱方法同步记录SpO2和rScO2指标数值。da-rScO2为SpO2与rScO2指标数值之差。以rScO2与基线相比降低20%，或者rScO2绝对值<40%诊断为脑缺氧。

1.5S100β蛋白和NSE的检测方法 分别于麻醉诱导前10 min(T0)、麻醉诱导后10 min(T1)、CPB开始即刻(T2)、CPB结束时(T3)、术毕(T4)、入ICU时(T5)、术后1 d(T6)、术后2 d(T7)和术后3 d(T8)抽取颈内静脉血3 ml，置入促凝管中，静止放置30 min后于低温下以3 000 r/min离心15 min，留取血清，采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)测定血清中神经损伤标志物S100β蛋白和NSE的浓度。ELISA试剂盒购于武汉赛培生物科技有限公司。

1.6术后镇静、镇痛效果评估 (1)患者术后镇静情况采用Ramsay修正量表进行评估，分值越高提示镇静程度越深。(2)患者术后镇痛情况采用疼痛视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)评分进行评估，分值越高提示疼痛越剧烈。若VAS评分>4分，可给予哌替啶、羟考酮或布托啡诺等进行补救镇痛。

2 结果

2.1两组患者术前资料比较 NPOD组和POD组年龄、体重、身高、性别、病因、合并症、吸烟史、饮酒史，以及基础血氧饱和度、rScO2基线值等比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者术前资料比较

2.2两组患者麻醉及手术参数比较 与NPOD组比较，POD组主动脉阻断时间较长[(103.21±12.94)min vs (101.53± 11.78)min；t=0.468，P=0.642]，脑灌注时间、CPB时间较短[(24.66±5.03)min vs (25.55±4.69)min；t=0.626，P=0.534。(165.52±30.75)min vs (167.1±27.54)min；t=0.227，P=0.821]，但差异均无统计学意义(P>0.05)。POD组术中rScO2降低的幅度>25%持续时间显著长于NPOD组[(11.81±4.03)min vs (0.64±0.18)min；t=18.060，P=0.000]。在CPB过程中，POD组平均动脉压最小值和rScO2最小值小于NPOD组，而da-rScO2最大值以及da-rScO2>50%持续时间、da-rScO2>40%持续时间、rScO2<50%持续时间、rScO2<40%持续时间均大于NPOD组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 CPB中两组患者麻醉及手术参数比较

2.3两组患者各时间点血清S100β和NSE水平比较 在T0～T8，两组血清神经损伤标志物S100β和NSE水平均呈上升趋势，且POD组上升幅度更大。在T2～T8时间点，POD组的血清S100β和NSE水平均高于NPOD组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者各时间点血清S100β和NSE水平比较

2.4影响POD发生的多因素logistic回归分析结果

以POD的发生情况作为因变量(0=未发生，1=发生)，将表2中有统计学意义的指标及T8时间点血清S100β和NSE指标数值作为自变量进行多因素logistic回归分析。结果显示，在CPB过程中更长的rScO2降低幅度>25%持续时间、rScO2<40%持续时间和da-rScO2>50%持续时间，以及更高水平的血清S100β和NSE是促进POD发生的危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 影响POD发生的多因素logistic回归分析结果

3 讨论

3.1心脏手术患者因操作复杂，需要实施低温停循环技术，CPB时间长，故易发生明显的炎性反应和应激反应，导致远隔脏器发生器质性或功能性受损。在临床实践中，患者术后脑功能失调的现象较为多见，如术后躁动、POD以及术后认知功能障碍等，这可能与其自身的脆弱脑功能有关[7]。POD可导致患者自理能力下降、住院时间延迟、医疗费用增加等，且会降低患者术后生活质量[8]。因此，POD的防治显得尤为重要。

3.2目前，近红外光谱技术已应用于测定rScO2，其应用于评估脑损伤的多种血清标志物，并得到广泛的报道，但其在预测心脏手术后患者神经功能预后方面尚未得到验证。本研究结果显示，较低的rScO2水平与心脏手术患者POD的发生具有关联性。具体而言，在CPB过程中更长的rScO2降低幅度>25%持续时间、rScO2<40%持续时间和da-rScO2>50%持续时间，是促进心脏手术患者发生POD的危险因素。术中rScO2偏低可反映大脑灌注不良，而大脑对于缺血缺氧的耐受性较差，超过其耐受阈值就会产生脑器质性损伤[9]。因此，本研究中POD组患者CPB中的rScO2降低幅度>25%持续时间和CPB过程中rScO2<40%持续时间均较NPOD组长。另外，为了解释全身氧饱和度对rScO2的影响，本研究将da-rScO2作为更为直接的脑组织灌注指标，结果发现更长的da-rScO2>50%持续时间是促进POD发生的危险因素(da-rScO2=50%约为正常da-rScO2值的2倍)，这与Abu-Sultaneh等[10]的研究结果相似。根据Fick定理，da-rScO2与脑组织血流相关[11]。因此，笔者建议将脑组织氧合作为一项近红外光谱仪指标进行独立解读或与SpO2联合解读。这提示维持rScO2在合适的范围内对改善患者中枢神经系统的预后具有积极的作用，而术中和术后早期大脑氧输送量下降与POD有关。

3.3患者心脏手术后中枢神经系统并发症仍是目前普遍关注的问题之一。本研究利用近红外光谱仪技术和测定血清神经标志物来评估CPB下心脏手术患者POD的发生情况，结果显示，共有15例患者(26.3%)在术后3 d内发生了POD，这与苏丽静等[12]的研究结果相似。近年来已经发现了多种可用于反映中枢神经系统损伤的血清标志物[13-14]。NSE是糖酵解酶烯醇化酶的二聚体同工酶，主要存在于神经元中[15]，其异位表达可用于肺小细胞癌、神经内分泌肿瘤和阿尔茨海默病的诊断[16]。S100β是一种低分子量的钙结合蛋白，存在于中枢和外周神经系统[17]，主要表达于星形胶质细胞。有研究发现，NSE和S100β在多种类型脑损伤患者血清中呈高表达，包括局部脑缺血、全脑缺血、头部损伤和脑出血等[18-19]。本研究结果表明，与麻醉诱导前10 min比较，从CPB开始即刻到术后3 d(T2～T8)，两组S100β和NSE水平均随时间的推移呈上升趋势。这提示CPB下心脏手术会对患者造成神经系统损伤，其原因可能与心脏手术带来的应激性反应、CPB诱发的炎性反应等有关。这也提示，CPB下心脏手术患者在术后早期存在较为显著的脑损伤，且与POD的发生存在关联。Yu等[20]的研究结果也显示，认知障碍患者血清NSE、S100β和炎性因子水平可在一定程度上反映认知障碍的严重程度，与本研究结果相似。

3.4本研究也存在一些不足：(1)本研究为单中心研究，只能提供单中心经验；(2)本研究纳入的样本量较小，需扩大人群样本对结论作进一步验证；(3)临床实践中可能还有其他因素未能纳入分析，而这些因素也可能影响心脏手术患者POD的发生，这需要后续进一步的研究。

综上所述，CPB过程中较长的rScO2降低幅度>25%持续时间、rScO2<40%持续时间和da-rScO2>50%持续时间，以及较高水平的S100β和NSE是CPB心脏手术患者发生POD的危险因素，这应引起临床医师关注，以降低POD的发生率。