肉毒素中毒误诊1例

郭 菁，王 强，罗 弦

(1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550001；2.贵州中医药大学第二附属医院神经内科，贵州 贵阳 550002；3.贵州中医药大学第二附属医院放射科，贵州 贵阳 550002)

注射用A型肉毒素是从A型肉毒杆菌中提取的一种神经毒素，其可通过阻断神经-肌肉接头突触前膜乙酰胆碱的释放而使肌肉麻痹。基于这一作用特点，注射用A型肉毒素广泛应用于现代医疗美容行业，通过在特定的肌肉中注射少量肉毒素，达到使局部肌肉松弛，减少皱纹的目的。上睑下垂是罕见的并发症，发病率降低，易误诊、漏诊。现报道1例注射A型肉毒素后出现眼睑下垂，误诊为重症肌无力的病例，并复习相关文献，以期提高临床医生此类病例的认识。

1 临床资料

1.1病例介绍 患者，女，42岁。9 d前患者“感冒”后感左眼睑水肿，随即左眼睑下垂，自觉晨轻暮重，休息后减轻，活动后加重，伴视物模糊，说话久后稍感言语不利，无复视、吞咽困难、饮水呛咳、肢体无力，无发热、头痛眼痛、视野缺损等症，3 d前患者感左眼睑下垂加重，就诊于外院，行“新斯的明试验(+)”，诊断为“重症肌无力”，建议患者住院治疗，患者为求进一步治疗就诊于本院门诊，由门诊以“重症肌无力”收入贵州中医药大学第二附属医院神经内科病房。

1.2体格检查 生命体征平稳，一般情况可，心肺腹无特殊。神经系统检查：神志清楚，高级皮层功能正常，左眼睑下垂，覆盖角膜位于9点至3点时钟位，双眼各向运动正常，无眼震、复视，左侧埋睫征轻度不全，右侧埋睫征存在，双侧瞳孔等大等圆，D≈4.0 cm，对光反射稍迟钝，双侧额纹及鼻唇沟对称，伸舌居中，悬雍垂居中，双侧软腭上抬可，咽反射正常，咬肌肌力正常，斜方肌、三角肌肌力正常，四肢肌力5级，四肢肌张力正常，病理征阴性，四肢腱反射(++)，脑膜刺激征(-)。疲劳试验：左侧埋睫征存在，左眼睑下垂，挡角膜位于11点至1点时钟位，双眼球略上视60 s后双上睑仍位于9点至3点时钟位，曲颈抬头大于120 s，颈肌疲劳试验(-)，四肢疲劳试验(-)，均大于120 s。

1.3辅助检查 新斯的明试验(+)(70%改善)。淋巴细胞亚群未见异常，肿瘤标志物：非小细胞肺癌相抗原3.75 ng/mL。血常规、生化、凝血象、二便常规、甲状腺功能、甲状腺抗体、骨密度、头颅CT+胸部CT均未见异常。头颅增强MRI提示：(1)左侧海绵窦未见炎症征象；(2)双侧翼内外肌周围炎性病变；(3)美容术后改变；(4)双侧上额窦炎及筛窦面膜增厚。

1.4治疗 入院综合患者症状、体征及新斯的明试验，考虑诊断：重症肌无力Ⅰ型(MGFA分型)，予溴吡斯的明片抑制胆碱酯酶活性，症状稍有好转，经查患者头颅MRI提示美容术后改变(图1)，追问患者病史，诉起病前10+d有美容院注射肉毒素史。查血清重症肌无力相关抗体检查提示阴性，肌电图检查提示低频重复神经电刺激未见波幅递减(图2)。综合患者病史特点考虑诊断医源性肉毒素中毒，于溴吡斯的明基础上加用胞磷胆碱钠胶囊，维生素B6、甲钴胺胶囊口服营养神经，经治症状好转，左眼睑下垂减轻，无晨轻暮重、活动后加重、休息后减轻表现，疲劳试验(-)。出院后嘱患者定期门诊随诊，后门诊随诊已无眼睑下垂。

2 讨 论

肉毒素是一种由革兰阳性厌氧杆菌肉毒梭状芽孢杆菌产生的神经毒素。根据血清学类型不同可分为A、B、C、D、E、F、G 7型，其中注射用A型肉毒素是一种临床应用最广泛且作用强大的神经麻痹剂。注入的注射用A型肉毒素作用于神经-肌肉接头处，抑制突触前膜释放乙酰胆碱而使肌肉麻痹、腺体分泌减少。具体作用机制如下：(1) 突触外固定。肉毒素和突触前胆碱能神经元的膜受体相互结合。(2) 内化。结合后形成的复合体通过细胞吞饮的方式进入神经末梢。(3) 双硫键断开。裂解突触相关蛋白。(4)毒素阻止细胞内的乙酰胆碱释放[1]。(5)乙酰胆碱不能与突触后膜的乙酰胆碱受体结合，突触后神经元不能去极化产生有效的动作电位。注射用A型肉毒素注射24 h后开始出现肌肉麻痹，于2周内达到高峰，药物持续时间长短不一，平均为3个月[2]，随着神经末梢处神经芽生，递质传递功能恢复，肉毒毒素的神经阻滞作用逐渐消失[3]。

基于其特殊的临床作用，肉毒素自发现至今，广泛应用于各个领域。最早于1989年被美国FDA批准用于治疗斜视，此后，对肉毒素的研究越来越多，曾经最致命的毒素在临床上发挥了巨大的医用价值。由于注射用A型肉毒素可作用于周围运动神经末梢及神经-肌肉接头，阻断胆碱能神经肌肉传递，应用于Meige综合征、上眼睑收缩、眼睑内翻、面神经麻痹等[4]，并且可抑制如P物质、降钙素相关基因肽和谷氨酸等物质的释放而有效抑制炎症过程和过敏反应，从而被用于治疗各种医学分支的疼痛和过敏等症状[5]。注射用A型肉毒素还可抑制去甲肾上腺素和P物质的释放及肾上腺素能受体在血管壁的表达而发挥扩张皮肤血管和改善组织灌注的作用，从而被应用于雷诺综合征的患者[6]。肉毒素注射到汗腺、泪腺及唾液腺等腺体中，可影响胆碱能自主神经支配，从而被应用于原发性腋窝多汗症等腺体分泌过多的疾病[7]。同时，肉毒素还因具有抑制肿瘤生长和促进肿瘤细胞凋亡的作用，从而被应用于癌症的治疗[8]等。

肉毒素使用得当，治疗通常是安全的。近年来因为肉毒素使用不当，如注射部位不对、注射剂量过大、患者选择不当等原因，肉毒素中毒事件报道逐渐增多。关于肉毒素中毒诊治也越来越受到医师重视[9]。药理学分析表明，肉毒素的扩散作用是发生不良反应的关键。注射的肉毒素可通过眼眶扩散，麻痹提上睑肌，导致上睑下垂，特别是在长期治疗或美容后。扩散的机制尚不清楚，大剂量使用会增加扩散面积，从而增加不良反应的可能性[10]，约5.4%的发生率[11]，大多数上睑下垂或重睑事件发生在注射后2周内，持续时间至少2周[12]。诊断方面，临床可根据明确的接触史，典型的肌无力症状，排除相关神经-肌肉接头疾病后可明确诊断。如有条件，及时检测食物、呕吐物或排泄物中的肉毒素即可明确诊断。肌电图检查有助于鉴别病因[13]。一般来说，肉毒素所导致的不良反应是可逆的，会在一定时间内自行消失，术者可通过严格的术前评估、熟练的操作技巧、精确的注射部位及剂量来减少不良反应的发生。治疗方面，肉毒素中毒可采取抗毒素和对症治疗，抗毒素治疗旨在综合循环中的毒素，要求早期、足量、足疗程，时间窗要求在暴露毒素24 h之内，后者根据具体情况采取特异的处理方法，改善患者症状[14]。

本例患者为年轻女性，急性起病，发病初期临床表现为眼睑下垂，于外院查新斯的明试验(+)，入院后结合患者症状、体征及新斯的明试验(+)，误诊为重症肌无力，按重症肌无力治疗的同时，肌电图检查及重症肌无力相关抗体检查阴性，排除重症肌无力后再次追问到患者发病前有肉毒素注射史，结合头颅MRI检查示美容术后改变，故诊断医源性肉毒素中毒，考虑已过抗毒素时间窗，故予营养细胞等对症处理后症状好转出院。

误诊原因分析：(1)医生采集病史不够仔细，未详细询问既往相关病史，患者病区大多属重症肌无力，诊治时思维局限于专科常见病的知识；(2)肉毒素中毒属临床少见病，临床医生经验较少，对其认识不够深入；(3)肉毒素中毒发病机制与重症肌无力相似，同属神经-肌肉接头信号传递障碍，临床表现缺乏特异性，这也是造成误诊的主要原因；(4)随着住院时间的延长，肉毒素代谢后症状有所好转，与重症肌无力患者服用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗后症状改善相似，从而误认为是诊断性治疗有效；(5)对肉毒素中毒的诊断缺少必要的实验室检查和辅助检查，如重症肌无力患者低频重复电刺激可有特征性波幅递减等。因而出现误诊。

综上所述，社会的发展和医疗技术的进步使医疗美容越来越普遍，对于那些不愿接受整形手术的患者，肌肉注射肉毒素凭借临床安全性和有效性为他们提供了创伤更小、痛苦更轻、起效更快的治疗方式。肉毒素在正确注射时是安全的，但若不恰当使用易出现眼睑下垂等神经毒性特有的不良反应，且因发生率低，易误诊为重症肌无力，临床上遇到类似病例时，应积极询问既往相关病史，这有利于明确诊断和鉴别诊断，并降低误诊发生率。为了避免这种不良反应的发生，操作者应经过规范化的培训，熟练掌握肉毒素相关适应证、不良反应及处理知识，以此来减少患者麻烦。