中药方联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的meta分析*

田 勇，潘 涛，温旭东，刘 锐，冉红梅△

(1.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072；2.成都市第一人民医院消化内科，四川 成都 610041)

溃疡性结肠炎(UC)是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于大肠黏膜及黏膜下层，以腹痛、腹泻、黏液脓血便等一系列症状为主要表现，常伴有里急后重感，排便后仍有便意不易缓解，严重者可并发消化道急性出血。UC属于消化系统比较常见的疾病之一，临床上西药常选择美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶等水杨酸制剂为主要治疗药物，该类药物在短期疗效较好，而长期服用效果不佳，且会产生恶心、呕吐、头晕、头痛等不良反应[1]。目前，中医药在UC治疗方面也有着广泛的研究，表现出独特的优势，具有灵活多样、毒副作用较小等优点，临床上易被患者接受[2]。因此，美沙拉嗪联合中医药或将成为一种长期治疗UC的重要方法。本meta分析收集了近5年有关与中药方联用对比单用美沙拉嗪治疗UC的文献，对其临床疗效进行评价。

1 资料与方法

1.1纳入标准 (1)无论是否运用盲法的随机对照临床试验(RCT);(2)文献语言限定为中文和英文;(3)研究对象为UC患者，性别、年龄、种族、病程均不限;(4)观察组患者采用口服中药方联合美沙拉嗪治疗，对照组患者采用口服美沙拉嗪治疗;(5)至少包括5项疗效评价指标:总有效率、腹痛、腹泻、脓血便、Baron评分、Mayo评分、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-10、炎症性肠病生活质量问卷(IBDQ)评分等。

1.2排除标准 (1)非RCT;(2)灌肠、注射用药等干预措施/对照措施不一致或不符合纳入标准的患者;(3)综述、系统评价、专家评述、学术思想总结、动物试验研究及内容无关的文献;(4)发表重复、实验设计不合理、评价指标过少及无临床治疗总有效率的文献。

1.3检索策略 计算机全面检索中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数字化期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、Clinical Trial、Cochrane Library、Embase和PubMed等中英文数据库，采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。中文检索词：溃疡性结肠炎、溃结、UC、炎症性结肠炎；中药方、中医药、中药方剂、方、丸、散、汤、饮；美沙拉嗪、美沙拉嗪肠溶片、惠迪；随机对照试验、随机对照、随机、RCT等。英文检索词：“colitis/ulcerative”“idiopathic/proctocolitis”“ulcerative colitis”“colitis gravis”“inflammatory bowel disease/ulcerative colitis type”“medicine/Chinese traditional”“traditional Chinese medicine”“mesalamine”“mesalazine”“m-aminosalicylic acid”“5-aminosalicylic acid”等。试验方法选择McMaster University中随机对照的最佳检索式“randomized controlled trial[publication type] OR randomized[title/abstract] OR placebo[title/abstract]”。最后按NoteExpress、Pubmed等格式导出检索到的文献，分类存于标注好的文件夹中。

1.4筛选文献和质量评价标准 根据纳入及排除标准，首先由2位评价员运用NoteExpress独立对标题和摘要进行初步筛查以了解研究内容相关性，排除不合格文献，当意见不一致时需要进行讨论，若不能达成一致则由第三人评价处理，随后将可能符合条件的文献阅读筛查后获取符合研究目标的全文，并纳入合格文献。提取的资料包括作者、年份、总样本量、干预措施、总有效率、中医症候积分(腹痛、腹泻、脓血便)、Baron评分、Mayo评分、炎性细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-10)、IBDQ评分等。根据Cochrane系统评估要求选择 “偏倚风险评估”工具对文献进行质量评估，针对每项研究结果，对评价内容进行“低风险”(低度偏倚)、“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)、“高风险”(高度偏倚)的判断。

1.5统计学处理 应用STATA14.0和RevMan 5.3软件进行数据分析。二分类数据采用风险比(RR)，连续型数据根据单位及评分标准是否一致分别采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)作为效应指标。使用CochraneQ检验及I2检验对所纳入研究进行异质性检验;Q检验P>0.1时认为异质性可接受。根据异质性检验的结果，I2>75%为高异质性，逐一排除纳入的研究进行敏感性分析及降低异质性分组分析；I2为50%～75%采用随机效应模型进行综合效应分析；同质且I2<50%为低异质性，采用固定效应模型；采用亚组分析结合临床查找高异质性来源。选择总有效率绘制漏斗图、Egger检验和剪补法分析发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索与筛选 本次共检索到文献2 772篇，其中中国知网232篇、万方数字化期刊全文数据库1 363篇、维普中文科技期刊数据库 157篇、中国生物医学文献数据库1 016篇、PubMed 3篇、Cochrane Library 1篇。通过阅读题目和摘要初步排除重复、meta分析、系统评价、动物实验、研究内容不吻合、干预措施不吻合等文献后，共入选42篇文献，下载并阅读全文。通过仔细阅读文献研究方法、研究内容、结局指标后，排除质量较低的10篇文献，最终纳入14篇文献进行meta分析。文献筛选流程见图1。

2.2纳入文献基本特征 14篇文献中共涉及1 233例患者，其中观察组617例，对照组616例。单个研究中最大样本量150例[3]，最小样本量60例[4]，平均样本量88例。其中观察组均为口服中药方+美沙拉嗪治疗，对照组为单纯服用美沙拉嗪治疗，2篇文献[5-6]疗程为12周，3篇文献[4,7-8]疗程为4周，其余[3，9-16]均为8周。14篇文献中,含5个结局指标的有2篇[3,9]，含6个结局指标的有4篇[4,7-8,10]，含7个结局指标的有4篇[11-14]，含8个结局指标的有4篇[5-6,15-16]，见表1。

2.3质量评价 根据Cochrane评价原则对所选文献进行质量评价，见表1、2。Jaded评分3分及以上文献有12篇[3-11,13,15-16]，为中高质量研究；2分文献有2篇[12,14]，为较低质量研究。所有文献研究方法均提到了随机分组字样,其中12篇文献[3-11,13,15-16]选择了随机数字表法；2篇文献[12,14]选择了随机对照分组法，但未说明具体方法。所有文献均未提及盲法；所有文献均未明确说明是否实施分配隐藏，为风险不清楚。1篇文献[6]报道有病例退出或失访，但观察组与对照组失访人数及原因相似，为低风险。14篇文献[3-16]均没有选择性报告，数据均完整报道，均未叙述其他偏倚来源。所有文献均有描述观察组与对照组治疗前一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1 纳入文献资料基本特征及Jadad量表

2.4Meta分析

2.4.1总有效率 所纳入的14篇文献均报道了治疗后的总有效率，异质性检验结果显示，I2=0%<50%，且Q检验的P=0.95>0.1，提示本研究选择的文献之间无明显异质性，则选择固定效应进行效应量合并。对14个研究使用固定效应合并结果显示，中药方联合美沙拉嗪的疗效是单用美沙拉嗪的1.21倍(RR=1.21,95%CI1.16～1.27，Z=8.07，P<0.000 01)，提示中药方联合美沙拉嗪治疗UC的总有效率显著优于单用美沙拉嗪，见表3。

2.4.2中医症候积分

2.4.2.1腹痛 共12篇文献[4,6-16]报道了腹痛评分，异质性检验结果显示，I2=95%>50%,P<0.000 01，表明各结果间存在高异质性。因各评分标准不一致，故选择SMD作为效应量进行随机效应meta分析，结果显示，2组腹痛评分比较，差异有统计学意义(SMD=-2.30,95%CI-3.02～-1.58，Z=6.27,P<0.000 01)。对12篇文献进行敏感性分析发现，当把文献[7,10,12-13]与文献[4,6,8-9,11,14-16]分为2组进行异质性检验时，显示研究结果间均无异质性(I2=0%<50%,P=0.98>0.1；I2= 0%<50%,P=0.90>0.1)，同时均采用固定效应进行meta分析，结果显示，观察组腹痛评分显著低于对照组，差异有统计学意义(SMD=-4.53,95%CI-4.92～-4.14，Z=22.78,P<0.000 01；SMD=-1.28,95%CI-1.45～-1.11，Z=14.78,P<0.000 01)，见表3。

表2 RCT偏倚风险评估

2.4.2.2腹泻 共13篇文献[4-16]报道了腹泻评分，异质性检验结果显示，I2=95%>50%,P<0.000 01，表明各结果间存在高异质性。因各评分标准不一致，故选择SMD作为效应量进行随机效应meta分析，结果显示，2组腹泻评分比较，差异有统计学意义(SMD=-2.59,95%CI-3.29～-1.88，Z=7.20,P<0.000 01)。对13篇文献进行敏感性分析发现，剔除文献[6,10,14]，并把文献[5,7,12-13]与文献[4,8-9,11,15-16]研究分为2组进行异质性检验，显示研究间异质性结果为I2=0%<50%,P=0.62>0.1；I2=63%>50%,P=0.02<0.1，因此分别选用固定效应与随机效应进行meta分析，结果显示，观察组腹泻评分显著低于对照组，差异有统计学意义(SMD=-4.65,95%CI-5.08～-4.23,Z=21.26,P<0.000 01；SMD=-1.71,95%CI-2.06～-1.35,Z=9.39,P<0.000 01)，见表3。

2.4.2.3脓血便 共14篇文献[3-16]报道了脓血便评分，异质性检验结果显示，I2=97%>50%,P<0.000 01，表明各结果间存在高异质性。因各评分标准不一致，故选择SMD作为效应量进行随机效应meta分析，结果显示，2组脓血便评分比较，差异有统计学意义(SMD=-3.19,95%CI-4.05～-2.33，Z=7.25,P<0.000 01)。对14篇文献进行敏感性分析发现，剔除文献[3,5,13,15-16]，并把文献[7,9-10,12]与文献[4,6,8,11,14]分为2组进行异质性检验，显示研究间异质性结果为I2=30%<50%,P=0.23>0.1；I2=50%,P=0.09<0.1，因此分别选用固定效应与随机效应进行meta分析，结果显示，观察组脓血便评分显著低于对照组，差异有统计学意义(SMD=-4.65,95%CI-5.04～-4.25,Z=23.06,P<0.000 01；SMD=-1.07,95%CI-1.39～-0.75,Z=6.64,P<0.000 01)，见表3。

2.4.3Baron评分 共8篇文献[3,5-7,13-16]报道了Baron评分，异质性检验结果显示，I2=93%>50%,P<0.000 01，表明各结果间存在高异质性。因各评分标准不一致，故选择SMD作为效应量进行随机效应meta分析显示，2组Baron评分比较，差异有统计学意义(SMD=-2.03,95%CI-2.70～-1.36,Z=5.93,P<0.000 01)。对8篇文献进行敏感性分析发现，剔除文献[7]，并把剩余文献[6,14-16]与文献[3,5,13]分为2组进行异质性检验，显示研究间异质性结果为I2=51%>50%,P=0.10；I2=0%,P=0.77>0.1，因此分别选用随机效应与固定效应进行meta分析，结果显示，观察组Baron评分显著低于对照组，差异有统计学意义(SMD=-1.18,95%CI-1.49～-0.86，Z=7.31,P<0.000 01；SMD=-2.41,95%CI-2.72～-2.09,Z=14.96,P<0.000 01)，见表3。

2.4.4Mayo评分 共6篇文献[4-8,12]报道了Mayo评分，经过异质性检验结果显示，I2=89%>50%,P<0.000 01，表明各结果间存在较高异质性。因各评分标准一致，故选择MD进行随机效应meta分析，结果显示，2组Mayo评分比较，差异有统计学意义(MD=-1.97,95%CI-2.48～-1.46，Z=7.54,P<0.000 01)。对6篇文献进行敏感性发现，剔除文献[6-7]，对文献[4,5,8,12]进行异质性检验，显示各研究间异质性结果为I2=69%>50%,P=0.02，因此选用随机效应进行meta分析，结果显示，观察组Mayo评分显著低于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.86,95%CI-2.32～-1.41，Z=7.98,P<0.000 01)，见表3。

2.4.5炎性细胞因子

2.4.5.1TNF-α水平 共13篇文献[3-6,9-16]报道了TNF-α水平，异质性检验结果显示，I2=89%>50%，P<0.000 01，表明各结果间存在较高异质性。因各数据单位不一致，故选择SMD作为效应量进行随机效应meta分析，结果显示，2组TNF-α水平比较，差异有统计学意义(SMD=-2.05,95%CI-2.52～-1.59，Z=8.71,P<0.000 01)。对12篇文献进行敏感性分析，将文献[4,9-10,13-14,16]与文献[3,5-6,11-12,15]分为2组进行异质性检验，显示研究间异质性结果为I2=8%<50%,P=0.37>0.1；I2=51%,P=0.07，因此分别选用固定效应与随机效应进行meta分析，结果显示，观察组TNF-α水平显著低于对照组，差异有统计学意义(SMD=-1.29,95%CI-1.49～-1.09，Z=12.84,P<0.000 01；SMD=-2.78,95%CI-3.11～-2.45，Z=16.33,P<0.000 01)，见表3。

2.4.5.2IL-6水平 共6篇文献[5-6,11-13,16]报道了IL-6水平，异质性检验结果显示，I2=88%>50%,P<0.000 01，表明各结果间存在较高异质性。因各数据单位不一致选择，故选择SMD作为效应量进行随机效应meta分析显示，2组IL-6水平比较，差异有统计学意义(SMD=-2.41,95%CI-3.06～-1.75，Z=7.23,P<0.000 01)。对6篇文献进行敏感性分析发现，当剔除文献[5,11]，对文献[6,12-13,16]进行异质性检验显示，研究间异质性结果为I2=33%<50%,P=0.21>0.1，因此选用固定效应进行meta分析，结果显示，观察组IL-6水平显著低于对照组，差异有统计学意义(SMD=-1.82,95%CI-2.05～-1.59,Z=15.55,P<0.000 01)，见表3。

2.4.5.3IL-10水平 共6篇文献[5,10-11,14-16]报道了IL-10水平，异质性检验结果显示，I2=99%>50%,P=0.000 01，表明各结果间存在高异质性。因各数据单位一致，故选择MD作为效应量进行随机效应meta分析显示，2组IL-10水平比较，差异有统计学意义(MD=25.23,95%CI12.43～38.03，Z=3.86,P=0.000 01)。对6篇文献进行敏感性分析发现，当剔除文献[5,14,16]，对文献[10-11,15]进行异质性检验时，显示研究间异质性结果为I2=0%<50%,P=0.76>0.1，因此选用固定效应进行meta分析，结果显示观察组IL-10水平显著高于对照组，差异有统计学意义(MD=9.24,95%CI7.79～10.70，Z=12.44,P<0.000 01)，见表3。

2.4.6IBDQ评分 共3篇[3,8,15]文献报道了IBDQ评分，异质性检验结果显示，I2=82%>50%,P=0.004，表明各结果间存在较高异质性。因各数据单位一致，故选择MD作为效应量进行随机效应meta分析显示，2组IBDQ评分比较，差异有统计学意义(MD=32.70,95%CI18.31～47.08,Z=4.45,P<0.000 01)。对3篇文献进行敏感性分析发现，剔除文献[8]后，异质性降低(I2=74%>50%,P=0.05)，故选择随机效应进行meta分析结果显示，观察组IBDQ评分显著高于对照组，差异有统计学意义(MD=27.23,95%CI12.91～41.56,Z=3.73,P=0.000 2)，见表3。

表3 Meta分析结果

2.5发表偏倚检验 通过绘制漏斗图和Egger检验考察14篇文献是否存在发表偏倚，得出漏斗图不完全对称，提示有潜在发表偏倚可能；剪补法提示再纳入与文献[5,13,15]相似的3篇文献则漏斗图对称，可消除发表偏倚，见图2。

3 讨 论

UC可发生于任何年龄，主要以青壮年期居多，性别差异不大。UC的病因尚不明确，临床上主要根据中华医学会消化道分会炎症性肠病学组对UC的定义标准[17]对临床症状及常规检查、结肠镜检查、黏膜活检组织学检查等综合分析做出诊断。根据UC的严重程度可分为活动期和缓解期。活动期按疾病严重程度分为轻、中、重3型进行治疗，轻型常选用氨基水杨酸类制剂治疗；中型可加用激素或免疫抑制剂治疗；重型则需要考虑补液、补充电解质以防止水电解质、酸碱平衡紊乱，以及静脉用激素等治疗。国内有研究报道，对于急性重症型UC，内科治疗疗效不佳和(或)药物不良反应明显，已严重影响患者生活质量等有手术指征者，全结直肠切除回肠储袋肛管吻合术是治疗UC的首选手术方式，也是治疗UC的“金标准”术式[18]。对于缓解期的治疗，一般症状缓解后应继续维持治疗至少1年或长期维持，氨基水杨酸制剂维持治疗的疗程多为3～5年或更长[19]。但国外研究表明，对于大剂量口服氨基水杨酸类药物治疗建议最多4周，此疗程最为有效[20]。

UC在中医范畴属于“肠澼”“肠风”“痢疾”“泄泻”“便血”等病证范畴，《济生方·痢疾论治》记载“今之所谓痢疾者，古所谓滞下也”。UC病因多为饮食不节、外感六淫之邪、七情内伤和先天禀赋不足等损伤后天之本，病机多为湿热、疫毒、寒湿蕴结于肠腑，气血壅滞，脂膜血络受损，大肠传导失司，化为脓血、痢疾，主要包括大肠湿热、脾虚湿阻、脾肾阳虚、肝郁脾虚、瘀阻肠络等证型，临床上常选用中医药辨证、中成药等一般治疗，以及针灸、推拿、穴位贴敷、中药灌肠等特色疗法。有研究提出，针对UC不同时期发病情况，寻找中西医结合治疗的切入点，在诱导临床症状缓解，促进黏膜愈合，改善患者生活质量方面，以及提高临床疗效具有重要意义[19]。有研究表明，参苓白术散联合美沙拉嗪可有效缓解UC患者的病情，降低血清炎性细胞因子的水平，抑制炎性反应[21]。另有研究证实，在美沙拉嗪/柳氮磺吡啶的基础上联合中药组方口服或灌肠治疗能有效提高UC的治愈率[22]。

本研究纳入14篇文献[3-16]以中药方联合美沙拉嗪为主要干预措施的中西医结合治疗UC，对比单纯应用美沙拉嗪对照治疗，通过meta分析结果显示，观察组总有效率显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。其他疗效指标：中医症候评分(腹痛、腹泻、脓血便)作为患者症状改善情况的主要评价方法，Baron评分通过内镜下直观地反映肠道黏膜愈合情况，Mayo评分反映UC活动度，促炎性细胞因子TNF-α、IL-6与抗炎性细胞因子IL-10的平衡调节维持肠道正常炎性反应，以及反映患者生活质量的IBDQ评分。本研究结果提示，口服中药方联合美沙拉嗪治疗UC对改善临床症状，减轻肠道炎性反应，降低UC活动度，增强肠道黏膜修复能力，提高患者生活质量等方面明显优于单用美沙拉嗪治疗。

本次纳入的14篇文献中每篇所包含的结局指标多为5个以上，数据丰富，能够较好地保证研究结果的准确性。对于一些异质性较高的分析项目，采取了分组和剔除的处理方法进行分析，异质性明显降低，结果数据更加可靠。对辨证论治、疗程进行亚组分析，并结合纳入研究资料、试验设计考虑异质性的主要来源可能为中医各证型的临床症状差异及用药疗程的不一致。本研究存在的局限性：纳入文献多为低质量研究，按改良Jaded评分的高质量文献只有2篇[6,10]；纳入14篇文献都提及了随机分组法，12篇[3-11,13,15-16]采取了随机数字表法，仅1篇文献[6]叙述了电脑产生随机数字的具体方法，所有研究都未提及是否应用盲法；观察组选用中药方有所不同，使干预措施呈现多样化，因此本研究结果只能反映中药方联合美沙拉嗪治疗UC疗效的总体趋势。

综上所述，口服中药方联合美沙拉嗪治疗UC对比单用美沙拉嗪治疗，可显著提高治疗的总有效率，改善腹痛、腹泻、脓血便等症状，减轻肠道炎性反应，降低UC活动度，增强肠道黏膜修复能力，提高患者生活质量。临床实践中，对于长期服用美沙拉嗪临床疗效不佳时，可辨证使用中西医结合疗法。最后，期待更多大样本、高质量、多中心、随机对照的中药方联合美沙拉嗪治疗UC疗效评价研究，为临床提供有力的循证医学证据。