急性髓系白血病中SLC39A1表达及其临床意义

葛 芳，赵洪昌，林淑娜

(烟台市海港医院，山东 烟台 264000)

急性髓系白血病(AML)是起源于髓系祖细胞的一类造血系统恶性克隆性疾病，在骨髓等造血组织中白血病细胞大量增殖，使正常造血受抑制，是血液系统恶性肿瘤最常见的类型[1-2]。AML分子机制涉及基因组和表观遗传学多个层面的改变。有研究报道，基因的异常表达及表观遗传学的改变与AML 发生、发展、预后及药物的疗效有关[3-6]。

SLC39A 基因家族又称锌离子转运基因家族，包含14个成员，SLC39A蛋白家族的异常表达导致细胞锌离子代谢紊乱，并与胰腺癌、乳腺癌和肺癌等癌症有关[7-10]。SLC39A1是SLC39A 基因家族成员之一，其编码跨膜转运蛋白。SLC39A1蛋白的亚细胞定位主要分布在细胞器和细胞膜中，其亚细胞定位受到锌离子的调控，对维持细胞内锌离子稳态起着重要作用[11]。SLC39A1 在哺乳动物的组织和细胞中广泛表达，但其具体作用尚不清楚。本研究拟探讨AML患者SLC39A1表达的临床意义，为AML的诊断、治疗提供理论基础和指导意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 应用GEO数据库(GSE30029)分析90例AML患者和31例健康对照者骨髓细胞SLC39A1基因的表达水平；应用TCGA(The Cancer Genome Atlas)数据库中172例含随访信息的AML病历资料，分析SLC39A1基因表达对预后的影响。

1.2统计学处理 利用SPSS20.0软件进行统计学分析。不同组间连续变量资料之间的差异采用Kruskal-Wallis检测(多组)和Mann-WhitneyU检测(2组)进行比较。不同组间分类变量资料差异采用Pearsonsχ2检验及Fisher精确检验法进行比较。受试者工作特征曲线(ROC)及曲线下面积(AUC)用于目的基因对疾病诊断意义的评价。Kaplan-Meier生存分析及Cox回归分析用于评价目的基因对患者预后的影响。采用Spearman秩相关进行相关性分析。所有分析设定P值为双侧分布，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1SLC39A1在AML患者中的表达水平 健康对照者SLC39A1的中位表达水平为455.1(206.0～675.0)，AML患者SLC39A1的中位表达水平为585.5(381.2～1 567.0)，SLC39A1在AML患者中表达上调，差异有统计学意义(P<0.001)，见图1。

2.2AML患者SLC39A1表达的ROC曲线 SLC39A1表达水平辅助诊断AML的AUC=0.792[95%可信区间(95%CI)为0.708～0.894，P<0.001]，见图2。当截断值为560.7时，诊断AML的敏感度和特异度分别为60.0%和90.3%，具有较准确的临床诊断价值。

2.3SLC39A1表达与AML患者临床参数的相关性 应用TCGA数据库，以中位数831.2为截断值，将AML分为SLC39A1高表达组和SLC39A1低表达组，分别比较SLC39A1高、低表达组AML患者的临床参数。SLC39A1高、低表达组在性别、骨髓原始细胞、外周血原始细胞、核型分组方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。然而，SLC39A1高表达组年龄和白细胞数量显著高于低表达组，差异均有统计学意义(P<0.01)。SLC39A1高表达组FAB分型中M4和M5组比率高于低表达组，差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 SLC39A1高、低表达AML患者临床参数比较(TCGA)

续表1 SLC39A1高、低表达AML患者临床参数比较(TCGA)

2.4SLC39A1表达与预后的关系 SLC39A1高表达组和SLC39A1低表达组的中位生存时间分别为11.8、22.6个月。进一步的Kaplan-Meier生存分析结果显示，SLC39A1高表达组患者的总体生存期(OS)显著短于SLC39A1低表达组，差异有统计学意义(P<0.05)，见图2。随后，应用Cox单、多因素分析以探索SLC39A1高表达是否为影响患者预后的独立因素，SLC39A1高表达在所有AML患者中趋近于为影响患者预后不良的独立因素(P<0.05)，见表2。

表2 AML患者总体生存的单、多因素分析因素(TCGA)

3 讨 论

AML是骨髓原始细胞恶性克隆性疾病，是成人最常见的白血病。AML的治疗以高剂量化疗为主，目前靶向及免疫治疗白血病取得一定进展，但是疗效仍不理想。因此，寻找能够改善其预后的生物标志物具有重要意义。

SLC39家族成员主要定位于细胞膜，其功能是摄取锌，将锌转运至细胞质中。SLC39A1作为SLC39A家族成员之一，与其他成员共同通过摄取、储存和排泄在内的复杂机制来维持体内锌离子的平衡[11]。SLC39A1表达广泛，而其他ZIP转运蛋白，如SLC39A2和SLC39A3表现出更多的组织限制性表达。有研究发现，miR-133可以直接靶向结合SLC39A1的3′-UTR，miR-133-SLC39A1轴可能在人骨髓间充质干细胞的成骨分化中发挥重要作用[12]。

近年来研究表明，SLC39家族与癌症的发生和发展密切相关。SLC39A1在肿瘤中的作用及其机制也获得研究者的关注。有研究报道，SLC39A1在前列腺癌中低表达，发挥抑癌基因的作用[13]。而SLC39A1表达下调的潜在机制与转录因子AP-2α的沉默和Ras反应元件结合蛋白-1(RREB-1)的过度表达有关[14-15]。ZHANG等[16]报道SLC39A1表达降低与肝癌预后不良相关。也有研究发现，SLC39A1通过促进胶质瘤细胞增殖，抑制其凋亡，并促进基质金属蛋白2(MMP2)/MMP9的表达和影响免疫细胞向神经胶质瘤微环境的渗透，导致SLC39A1 高表达患者预后不良[17]。由此可见，SLC39A1在肿瘤中的功能和预后作用尚不明确。

本研究基于GEO和TCGA数据库AML患者中的表达谱测序和临床资料，初步分析SLC39A1在AML患者中的表达水平及其对预后的影响。结果发现，SLC39A1高表达是AML患者中常见的分子事件，SLC39A1高表达与AML患者预后不良相关，并可用于AML疾病进展的监测。