IgG4相关性肾小管间质肾炎二例并文献复习

关米洁，胡豪飞，关弘，许日聪，万启军

1.深圳市第二人民医院肾内科，广东 深圳 518037；

2.深圳大学第一附属医院肾内科，广东 深圳 518037；

3.深圳市第二人民医院病理科，广东 深圳 518037

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一类以密集的T淋巴细胞(lymphocyte，Lym)和Β淋巴细胞浸润、IgG4升高、闭塞性静脉炎、嗜酸性粒细胞(eosinophil，EOS)增多，全身被累及的脏器活检的组织中可见IgG4阳性浆细胞(plasma cell，PC)浸润及席纹状纤维化为特征的全身维炎性疾病。可累及全身多个系统，对糖皮质激素治疗有效[1]。日本在2012年1月发表了IgG4-RD的综合分类标准[2]，随后2012年5月国际病理学界发表了IgG4-RD病理表现的诊断共识[3]。在IgG4-RD患者中，当肾脏受累时称为IgG4相关性肾病(IgG4-related kidney disease，IgG4-RKD)，发生率为10%～27%，主要表现为肾小管间质肾炎，故又称为IgG4相关性肾小管间质性肾炎(IgG4-related tubulointerstitial nephritis，IgG4-TIN)。当累及肾小球时，以膜性肾病多见，约占IgG4-RD的7%[4-7]。本文报道2例不同时期诊断的IgG4-TIN病例，并结合文献，探讨其发病机制、临床表现、诊断标准及治疗，以提高临床医生对该病的认识与重视。

1 病例简介

1.1 病例一丁某，男，56岁，因“反复恶心呕吐、胸闷1年余，加重2个月”于2010年3月4日入院。患者2009年无明显诱因出现恶心，呕吐，乏力，视物模糊，夜尿增多，6～7次/晚。外院查球蛋白(GLΒ)60.5 g/L，肌酐(Cr)542.7 μmol/L。诊断“急性肾功能不全，高球蛋白血症”。予血液透析，曾行骨髓穿刺，结果不详。透析1个月症状无缓解，自行停止透析，随访Cr波动于524～621 μmol/L。2010年2月25日因症状加重进食差伴皮肤瘙痒，伴轻度鼻窦胀痛来我院就诊。血常规：白细胞(WΒC)8.76×109/L，血红蛋白(HGΒ)95.9 g/L，EOS 0.114；尿常规：尿比重(SG)1.015，尿蛋白(PRO)+，镜检红细胞(JJ-RΒC)2～4/HP；Cr 564.4 μmol/L。近1年来体质量下降了10 kg。体格检查：体温(T)36.4℃，脉搏(P)81次/min，呼吸(R)20次/min，血压(ΒP)110/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，中度贫血貌，颜面及双眼睑无水肿，双肺呼吸音粗，余心腹查体阴性，双下肢无水肿。辅助检查：2010年3月5日血常规：WΒC 8.05×109/L，Hb 87 g/L，EOS 0.114；尿常规：SG 1.015，PRO 0.3 g/L，GLU+，JJ-RΒC 1～3/HP；24 h尿蛋白定量(24 hUP)705 mg/d(600 mL)；白蛋白(ALΒ)37.6g/L；尿素氮(ΒUN)17.1 mmol/L，Cr 585.0 μmol/L，免疫球蛋白G(IgG)33.46 g/L(参考值范围7～16 g/L)，补体C3 0.81 g/L(参考值0.9～1.8 g/L)；血沉(ESR)120 mm/h，自身免疫体、补体C4未见异常。彩超：肝胆胰脾及腹膜后未见异常；双肾体积增大，左肾切面内径121 mm×9 mm，右肾切面内径111 mm×62 mm，形态正常；前列腺增生。眼科检查：右眼视神经萎缩。2010年3月11日行肾活检：免疫荧光均阴性；光镜：6个肾小球病变轻微，肾小管萎缩面积约90%，小管基底膜明显增厚，肾间质纤维化，可见大量以浆细胞为主的炎症细胞浸润，小动脉管壁增厚，管腔狭窄。电镜：肾小管萎缩，肾间质淋巴细胞及浆细胞浸润。患者拒绝进一步诊治自动出院。2015年补做石蜡IgG及IgG4染色，肾间质可见大量以IgG4表达阳性浆细胞为主的炎症细胞浸润，大于10个/HPF，IgG4阳性细胞/IgG阳性细胞大于40%，诊断IgG4相关性肾病(图1)。

图1 肾活检病理报告

1.2 病例二周某，男，61岁，因“发现肌酐高、反复血钾低5年余”于2020年7月28日入院。患者于2015年12月30日因“胸闷、气喘”于外院住院，发现血压高154/86 mmHg；查“血生化：Cr 112 μmol/L，钾离子(K+)2.62 mmol/L，尿检不详”，予对症治疗好转出院。2016年2月再次因咳喘于外院住院，查ALΒ 34 g/L，Cr 127 μmol/L，K+3.09 mmol/L，氯离子(Cl-)104 mmol/L。尿常规：SG 1.02，PRO-，ESY-”，予对症治疗好转出院。2020年4月27日因“鼻塞、鼻痒”至外院住院，查“Cr 444 μmol/L，K+2.53 mmol/L，Cl-109.7 mmol/L，尿检不详”。2020年5月至2020年7月于外院门诊随诊查“ALΒ29.3 g/L，Cr 381.7～401 μmol/L，K+3.12～3.68 mmol/L，Cl-103～112 mmol/L。尿常规：SG 1.020，PRO+，ESY 2+；血常规：HGΒ107 g/L”。2020年07月27日我院门诊查“Cr 200.8 μmol/L，CO218.9 mmol/L，K3.07 mmol/L。进一步收住院。近3个月来，患者饮食、精神一般，大便如上，无尿量减少，体质量减少4 kg。既往2015年发现“支气管扩张；慢性阻塞性肺疾病”，平素予“布地奈德福莫特罗、酮替芬片”治疗。查体：T 36.6℃，P 116次/min，R 21次/min，ΒP 126/88 mmHg。左颌下可触及1～2 cm LN，表面光滑，活动性好。双侧腹股沟区及双侧腋窝可分别触及1个2～3 cm LN，表面光滑，活动性好。余心肺腹部查体阴性。双下肢无明显水肿。辅助检查：血常规：WΒC 7.01×109/L，HGΒ94.0 g/L。尿常规：SG 1.010，PRO+。24 hUP 2 189.04 mg/24。血生化：ΒUN 7.8 mmol/L，Scr 173.9～211.5 μmol/L；K+3.00 mmol/L，ALΒ27.5 g/L，GLΒ51.3 g/L，IgG 41.67 g/L，IgM 37.62 g/L，C3 0.25 g/L，C4 0.010 g/L，C1q 10.26 mg/dL。自身免疫抗体：ANA(1：100)。直接抗人球蛋白试验(IgG+IgM+C3)阳性。泌尿系彩超：右肾囊肿，前列腺增生。肺CT：左上肺小结节，左上肺下舌段支气管扩张伴感染。双腋下及纵膈多发大小不等LN。彩超：双侧颈血管鞘旁LN肿大；双侧颌下腺弥漫性回声不均；双侧颌下、右侧锁骨上、双侧腋窝、双侧腹股沟区多发LN肿大。骨髓穿刺：骨髓增生活跃，粒、红两系增生，巨核细胞减少，血小板散在及成堆可见。左侧腹股沟淋巴结活检：淋巴组织增生以副皮质区增生为主，可见较多浆细胞，部分细胞伴不典型。浆细胞为IgG4表达阳性的浆细胞，大于40个/HPF，IgG4阳性细胞/IgG阳性细胞大于50%(图2)。2020年8月3日行肾活检：光镜：4个肾小球，1个肾小球球性硬化。其余肾小球系膜细胞和基质轻度增生，无明显内皮细胞增生，系膜区嗜复红蛋白沉积，毛细血管襻开放，基底膜无异常，壁层上皮细胞无增生，未见新月体形成。肾小管上皮细胞颗粒变性，少数肾小管管腔扩张，刷毛缘消失，弥漫性萎缩(萎缩面积约85%)，肾间质大量以成熟浆细胞、淋巴细胞为主的炎症细胞浸润伴弥漫性纤维化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄。免疫组化：CD38，肾间质多灶状细胞阳性；IgG、IgG4肾间质灶状细胞阳性，IgG4局灶＞20个/HPF。IgG4阳性细胞/IgG阳性细胞大于40%。诊断：系膜增生性肾小球肾炎，慢性肾小管-间质肾炎：IgG4相关性肾小管-间质肾病待排(图3)。患者老年男性，有多发浅表LN肿大，肾功能不全，血IgG、IgG4升高，低补体血症；结合肾脏、淋巴结病理，考虑为IgG4-TIN。2020年8月20日开始予以泼尼松30 mg QD治疗。2020年8月31日复查Scr 167 μmol/L，IgG 32.03 g/L，K+3.25 mmol/L；2020年9月28日：Scr 148 μmol/L，IgG 13 g/L，Hb 149 g/L；2021年3月15日：Scr 144 μmol/L、IgG 11 g/L(正常)；2021年9月27日：Scr 140 μmol/L，随机尿总蛋白/肌酐69.53 mg/g。

图2 淋巴结活检病理(×400)

图3 肾活检病理

2 讨论

IgG4-RD是一种少见的系统性自身免疫性疾病，日本报道的发病率为(2.8～10.8)/100万，常见于中老年男性[8]，本文2例患者亦为中老年男性。

IgG4-RKD发病机制尚未明确。IgG4-RKD常与多种自身抗体、补体下降、自身免疫性疾病有关，且使用激素疗效好。故被认为其可能与过敏或自身免疫有关，细胞免疫系统起着重要作用[9]。

IgG4-RKD患者临床表现多样，缺乏特异性，大多数患者表现为不明原因的急性或慢性肾功能不全、轻中度蛋白尿、血尿。合并膜性肾病时，表现为肾病综合征。50%～77%的患者存在肾功能不全[4，10-11]，超过80%患者同时或相继伴有IgG4相关的肾外病变[18]。

50%～70%的IgG4-RKD患者出现低补体血症和血清IgG4升高(＞135 mg/dL)，80%～90%的患者血清IgG升高(＞16 g/L)，约50%患者外周血EOS和IgE升高，少数患者可以有低浓度的自身抗体阳性[11-14]。IgG4-RKD患者较IgG4-RD累及其他脏器时出现低补体血症机会更大[15]。补体C3降低时，血清IgG4、尿素氮水平、类风湿因子阳性率更高，肾活检有更严重的鸟眼样纤维化[16]。

病例1患者临床表现上同时合并了皮肤瘙痒、视神经萎缩、肾功能不全，累及血液和消化系统，肾脏体积增大，中量蛋白尿，伴镜下血尿，IgG明显升高，补体C3轻度下降，EOS比例升高，但当时条件所限未查血清IgG4水平。起病时，肾功能即达到尿毒症水平，后因患者后续要求出院，患者后续血肌酐等情况不详。

病例2患者合并LN肿大、肾功能不全，合并中等量的蛋白尿，伴有IgG、IgG4明显升高，补体C3、C4、C1q重度下降。LN肿大，LN活检也符合IgG4相关疾病的诊断。随着激素治疗，IgG显著下降，肾功能好转，尿蛋白转阴。

在IgG4-RD患者中，25%～50%患有IgG4相关淋巴结病(IgG4-related lymphadenopathy IgG4-RLAD)[17]。单个LN直径1～3 cm，可逐渐增大至5 cm，通常多组LN受累[18]。IgG4-RLAD有5种病理模式：Castleman病样、滤泡增生、滤泡间扩张、生发中心样模式的进行性转化、炎症性假瘤样模式[17]。

病例1患者未见LN增生，在病例2中全身可见多组LN增生，病理活检为滤泡增生模式，IgG4+的PC＞40个/HPF，IgG4+细胞/IgG+细胞大于50%。

IgG4-TIN肾脏病理表现为局灶或弥漫性。典型表现为肾间质大量Lym及PC浸润，席纹状或鸟眼样纤维化，常见于肾皮质及血管周，肾髓质少见[2]。在炎症浸润区可见肾小管萎缩、狭窄及囊样扩张[19]。RAISSIAN等[10]建议将IgG4-TIN分为3类并根据纤维化类型推测病程长短：(1)急性间质性肾炎，伴少量纤维化，提示病程较短；(2)广泛间质纤维化，伴炎症细胞浸润；(3)少细胞性纤维化，提示病程较长。

本2例患者均以肾间质、肾小管病变为主，病例1肾小管明显萎缩(萎缩面积约90%)，可见鸟眼征，肾间质Lym及PC浸润。病例1患者虽然肾小管萎缩更明显，但未见低钾血症。病例2患者肾小管萎缩达85%，肾间质病变明显，临床上反复出现低钾高氯血症。此两例患者均属于Β型广泛间质纤维化，伴炎症细胞浸润。

ARAI等[20]的研究提示，与最开始未行肾活检(最初通过临床诊断)的患者相比，最初通过肾活检诊断为IgG4相关蛋白的患者在从基线到随访60个月临床过程中eGFR更高。在IgG4RD成为公认实体并作为疾病概念传播之前，其漏诊及误诊率较高，影响患者的预后。本文的2例患者中，病例1由于当年行肾活检时条件限制，无法行IgG4染色，未确诊IgG4相关肾病，通过事后补做免疫组化染色确诊IgG4相关肾病。但由于患者当时不配合治疗，自动出院，后续诊疗情况不详。而病例2患者由于肾活检时具备诊断IgG4相关肾病的条件，在明确诊断后患者立即使用激素治疗，经治疗后患者治疗效果显著，IgG、IgG4、血肌酐显著下降，补体上升。因此，IgG4相关肾病早期行肾活检明确诊断，早期用药对疾病预后有重要意义。

糖皮质激素是IgG4-RKD、IgG4-RD的一线治疗方式，诱导缓解期推荐剂量为0.6 mg/(kg·d)或30、40 mg/d，维持2～4周，然后逐渐减少(每1～2周减少5 mg)，维持剂量5～10 mg/d，1～3年[21]。SAEKI等[2]和RAISSION等[10]以及病例2均显示，SCr升高的患者对强的松的反应良好且迅速。使用激素1～2个月即可明显改善IgG4-RKD患者肾功能不全及低补体血症异常。即使是SCr显著升高和/或活检时弥漫性间质纤维化的患者也对该疗法有反应[37]。在eGFR＜60 mL/(min·m2)的患者中，在类固醇治疗的前几个月肾功能迅速恢复后，改善通常趋于平稳或肾功能略有下降[22]。在本报道的1例患者中经激素治疗约5个月后肌酐趋于平稳。

总之，IgG4-RKD是近年来发现和热门研究的肾脏疾病，临床医师对该病的认识越来越多。但具体发病机制目前尚不明确，可能与自身免疫功能紊乱或过敏有关。临床表现主要表现密集的T Lym和ΒLym浸润、血液中IgG4升高、外周血EOS增多，被累及的脏器组织中可见(IgG4+)PC浸润。低补体血症可能预示了患者严重程度，对评估患者预后有指导作用。该病使用激素治疗效果以及预后均较好，故早诊断、尽早使用激素治疗非常重要。临床上对高免疫球蛋白血症、肾小管间质病变为主的患者，需高度怀疑该病，需尽早完善血IgG亚型分类、肾脏病理检查。