马来酸吡咯替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的回顾性真实世界研究

金像婷，李晶晶，王小磊，龙其河，李烦繁

安徽医科大学第二附属医院肿瘤科，安徽 合肥 230601

全球癌症负担数据显示，2020年乳腺癌已成为发病率第一的癌症[1]。乳腺癌可分为Luminal型、HER-2阳性型和三阴型[2]。其中人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)阳性型占20%～30%，因其侵袭性强，在抗HER-2药物问世之前是预后最差的乳腺癌亚型[3-4]。抗HER-2治疗极大改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后[5]。目前临床上常用的抗HER-2药物包括以曲妥珠单抗为代表的单克隆抗体，以吡咯替尼为代表的小分子酪氨酸激酶抑制剂，以及以曲妥珠单抗-美坦新偶联物为代表的抗体-药物偶联物[6]。其中吡咯替尼是我国自主研发的新一代抗HER-2治疗药物。在既往未接受或接受曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者中观察到，吡咯替尼联合卡培他滨治疗能显著延长患者的中位无进展生存时间(progression-free survival，PFS)[7]。因吡咯替尼于2018年上市，面向市场时间较短，真实世界数据需要及时总结并更新。本研究回顾性收集接受以吡咯替尼为基础治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者临床资料，评估疗效、安全性、预后影响因素及疾病进展后的治疗决策，以期为临床工作提供真实世界的经验参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集2019年1月至2021年1月就诊于安徽医科大学第二附属医院的43例HER-2阳性晚期乳腺癌患者的临床资料，随访截止至2021年11月，中位随访时间11个月。患者中位年龄50岁(29～82岁)。激素受体(hormone receptor，HR)阳性患者21例，HR阴性患者22例。HER-2 IHC 3+患者34例，HER-2 IHC 2+伴HER-2基因扩增患者9例。43例患者均接受联合治疗方案。本研究经安徽医科大学第二附属医院伦理委员会批准。

1.2 纳排标准纳入标准：(1)经组织病理判定为HER-2阳性浸润性乳腺癌患者。HER-2阳性判定标准：原发灶或转移灶组织免疫组织化学染色(immunohistochemical staining，IHC)结果为3+即为HER-2阳性；当结果为2+时需加做荧光原位杂交技术检测(fluorescence in situ hybridization，FISH)根 据HER-2/CEP17比值及评价HER-2拷贝数/细胞比值判定为阳性[8]；(2)接受马来酸吡咯替尼单药或联合其他药物治疗。排除标准：(1)孕妇、哺乳期妇女；(2)认知功能障碍及精神疾病患者；(3)对马来酸吡咯替尼药物不耐受者。

1.3 治疗方法所有患者均接受以口服马来酸吡咯替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20180013，80 mg/片)，起始剂量为400 mg/d为基础的长期治疗：吡咯替尼+化疗38例(卡培他滨15例、吉西他滨6例、长春瑞滨2例、紫杉烷类12例、替吉奥2例、依托泊苷1例)，吡咯替尼+曲妥珠单抗+化疗2例(白蛋白紫杉醇1例、长春瑞滨1例)，吡咯替尼+内分泌治疗3例(氟维司群1例、来曲唑2例)。联合靶向及化学治疗周期设定为21 d，同步吡咯替尼应用至疾病进展或无法耐受为止。根据不良反应决定将吡咯替尼是否减量。吡咯替尼治疗疾病进展后治疗方案根据患者既往用药进行个体化选择。

1.4 观察指标与评价方法(1)PFS：研究随访截止至2021年11月，主要终点为PFS。其中PFS1定义为从接受马来酸吡咯替尼治疗开始至第一次肿瘤发生任何方面进展或任何原因死亡之间的时间。PFS2定义为从接受马来酸吡咯替尼治疗开始至第二次肿瘤发生任何方面进展或任何原因死亡之间的时间。(2)疗效评价：联合靶向及化学治疗的患者每2个周期进行1次疗效评价，联合内分泌治疗的患者每2个月进行1次疗效评价。疗效评价按照实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1版[9]分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)、疾病进展(progressive disease，PD)。客观缓解率(objective response rate，ORR)以CR+PR计算。疾病控制率(disease controlrate，DCR)以CR+PR+SD计算。(3)不良反应：腹泻按美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)5.0判定，分为1～5级。

1.5 统计学方法应用SPSS23.0统计学软件进行数据分析。计数数据以例数(百分比)[例(%)]表示。生存资料分析使用GraphPad 7.0绘制患者PFS的Kaplan-Meier曲线。并采用Log-rank检验进行单因素差异分析，单因素分析结果进一步纳入多因素Cox回归模型分析患者无进展生存期的独立危险因素。检验水平为α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 吡咯替尼疗效截止至2021年11月20日，接受吡咯替尼治疗患者共43例，其中CR 3例(7.0%)，PR 20例(46.5%)，SD 18例(41.8%)，PD 2例(4.7%)，ORR约为54.8%，DCR约为95.2%，中位PFS1为12个月(95%CI：6.64～17.36)。不同临床特征分组中：一线抗HER-2治疗ORR 75%，DCR 100%；二线ORR 54.5%，DCR 100%；三线及以上ORR 38.5%，DCR 84.6%。三线患者中既往接受拉帕替尼治疗的患者ORR 33.3%，DCR 77.7%。HER-2免疫组化(3+)患者ORR 55.9%，DCR 94.1%。HER-2免疫组化(2+)且FISH阳性患者ORR 44.4%，DCR 100%。HR阳性患者ORR 42.9%，DCR 95.2%；HR阴性患者ORR 63.6%，DCR 95.5%，见图1、表1。

图1 43例患者PFS1曲线

表1 以吡咯替尼为基础的治疗效果[例(%)]

2.2 临床特征单因素和多因素分析通过Kaplan-Meier法进行标准生存分析，采用单因素log-rank检验法研究与PFS1相关因素，结果显示：(1)PFS1在HR阳性患者和HR阴性患者间比较[9个月(95%CI：3.66～14.35)vs 18个月(95%CI：9.15～26.85)]，差异有统计学意义(P＜0.05)；(2)PFS1在内脏转移患者和非内脏转移患者间比较[11个月(95%CI：6.64～15.36)vs 25个月(95%CI：20.09～未达到)]，差异有统计学意义(P＜0.05)；(3)吡咯替尼三线治疗的患者中，既往拉帕替尼二线经治患者与拉帕替尼未经治患者间PFS1比较[4个月(95%CI：1.08～6.92)vs 10个月(95%CI：8.98～未达到)，差异有统计学意义(P＜0.05)。将上述单因素分析结果纳入多因素Cox回归模型分析(“拉帕替尼”组为亚组中间变量，未予纳入)，结果显示：HR表达阳性是影响预后的相关风险因素(Exp(Β)=4.197，95%CI：1.407～12.517，P＜0.05)，见图2～图4及表2～表4。

表2 43例HER-2阳性乳腺癌患者FPS1单因素分析

表4 43例患者多因素COX回归模型分析

图2 激素受体(HR)阳性/阴性者的PFS1曲线

图3 内脏/非内脏转移者的PFS1曲线

图4 拉帕替尼经治/未经治者的PFS1曲线

2.3 肿瘤进展后再治疗决策截止至2021年11月，共计26例患者出现肿瘤进展。7例患者失访(26.9%)，19例在本中心更换治疗方案(73.1%)，中位PFS2为13个月(95%CI：11.25～14.74)。其中12例患者口服吡咯替尼跨线治疗(46.2%)：6例患者接受吡咯替尼+化疗/内分泌治疗(23.1%)，4例患者接受吡咯替尼+曲妥珠单抗+化疗(15.4%)，2例患者接受吡咯替尼+贝伐珠单抗+化疗(7.7%)。非跨线方案有：4例曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶联合化疗(15.4%)，3例分别应用曲妥珠单抗联合化疗、维迪西妥单抗、氟维司群(11.5%)。19例患者最佳疗效均SD。截至随访结束，仍有6例SD，见图5、表5。

表5 吡咯替尼治疗后肿瘤再进展治疗方案及疗效

图5 19例患者的PFS2曲线

表3 变量赋值情况

2.4 主要不良反应的评估及处理43例患者中有32例 发 生 腹 泻(74.4%)，其 中1～2级 腹 泻26例(60.5%)，3级腹泻6例(13.9%)。所有腹泻患者接受对症治疗后症状均明显缓解。7例吡咯替尼剂量下调为320 mg/d(16.3%)。无因腹泻导致治疗中断的患者。

3 讨论

HER-2阳性乳腺癌侵袭性强，预后差。以曲妥珠单抗为代表的一系列抗HER-2药物显著改善了患者的无瘤生存期。十年随访数据显示25%的早期HER-2阳性乳腺癌患者在接受曲妥珠单抗等药物辅助治疗后仍出现复发转移[10]。对于复发转移性HER-2阳性乳腺癌，抗HER-2治疗仍是重中之重。PHENIX研究显示在HER-2阳性晚期乳腺癌中，吡咯替尼+卡培他滨显著延长患者中位PFS1(11.1个月vs 4.1个月，P＜0.01)，PD或死亡风险降低了82%[11]，奠定了吡咯替尼在HER-2阳性转移性乳腺癌中的地位。

吡咯替尼联合卡培他滨现为2022 CSCO乳腺癌指南推荐的标准二线治疗方案。除联合卡培他滨外，已有研究分别探索吡咯替尼联合长春瑞滨、白蛋白紫杉醇治疗HER-2阳性晚期乳腺癌，均有生存获益[12-13]。本研究接受吡咯替尼联合卡培他滨患者15例，PFS1为6个月，ORR为40%。吡咯替尼联合卡培他滨以外的化疗药分别为吉西他滨、长春瑞滨、紫杉烷类、替吉奥、依托泊苷等共23例，PFS1为17个月，ORR为65.2%。提示吡咯替尼联合其他化疗药物也是可选策略。指南中尚未推荐吡咯替尼作为标准一线治疗方案，但目前已有Ⅱ期临床研究(NCT03876587)尝试吡咯替尼联合多西他赛用于HER-2阳性晚期乳腺癌的一线治疗，初步结果显示79例患者ORR为77.2%，3例达到CR。本研究中吡咯替尼一线治疗患者8例(联合卡培他滨1例、吉西他滨1例、替吉奥2例、曲妥珠2例、内分泌2例)，CR1例、PR5例、SD2例、ORR75%、DCR 100%、PFS1为18个月，较二线及以上联合治疗患者ORR、DCR、PFS1更佳。综上所述，吡咯替尼可考虑作为HER-2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的选择。

在探索影响患者预后有关危险因素方面，与现有真实世界研究[14-15]相对比，本研究统计分析结果提示HR表达阳性是影响患者预后的独立危险因素。此类乳腺癌患者接受吡咯替尼治疗获益要低于HER-2单阳性乳腺癌患者。目前有关吡咯替尼联合来曲唑治疗HR阳性伴HER-2阳性晚期乳腺癌的临床研究(NCT04407988)正在进行中。本研究中吡咯替尼联合内分泌治疗有3例：一线联合来曲唑2例、三线联合氟维司群1例，疗效均为SD，中位PFS1为9个月。HR阳性伴HER-2阳性晚期乳腺癌患者是否需联合内分泌治疗仍有进一步探索空间。

国产药物吡咯替尼的问世给HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗带来新的希望，但对于吡咯替尼治疗后肿瘤再进展尤其是三线治疗以后进展的治疗策略是困扰临床的难题。拉帕替尼和吡咯替尼均为小分子酪氨酸激酶抑制剂，因此分析拉帕替尼经治患者再进展后继续抗HER-2治疗疗效可能对吡咯替尼治疗后肿瘤再进展治疗有一定参考价值。本研究数据单因素分析显示吡咯替尼三线治疗患者中，9例拉帕替尼经治后患者PFS1为4个月，4例拉帕替尼未经治患者PFS1为16个月(P＜0.05)，提示吡咯替尼对接受过拉帕替尼治疗的患者疗效不佳，与宋国红等[15]研究结果相悖(7.9个月vs 7.2个月，P＞0.05)，这可能与小样本导致的选择偏移有关，未来需扩大样本量行进一步分析。本研究中12例患者第一次PD后继续服用吡咯替尼跨线治疗(联合化疗/内分泌治疗、曲妥珠加化疗、贝伐珠单抗加化疗)，最佳疗效均为SD，PFS2为12个月；7例未选择继续服用吡咯替尼跨线治疗患者PFS2为13个月，两者差异无统计学意义(P＞0.05)。提示吡咯替尼跨线治疗仍有一定的探索价值。

吡咯替尼3级或以上最常见的不良事件为腹泻，既往临床试验中吡咯替尼腹泻的发生率在90%以上，三级腹泻的发生率为15.4%～30.8%[7，11，16]。本研究中吡咯替尼疗程中相关性腹泻的发生率为73.8%，三级腹泻的发生率为14.3%，对症处理后均可缓解。腹泻的发生率低、控制满意可能与临床治疗中及时给予止泻药物治疗有关。

综上所述，吡咯替尼在晚期HER-2阳性乳腺癌治疗中安全有效。二线治疗可考虑联合除卡培他滨以外的化疗药。一线也可考虑吡咯替尼联合化疗。HR阳性患者吡咯替尼疗效较HR阴性患者差，或可选择联合内分泌治疗。在吡咯替尼经治后进展患者后续治疗策略方面，跨线使用吡咯替尼依旧呈现出一定的疗效。未来需要进一步的研究以期获得更完善的数据来为吡咯替尼的临床应用提供经验。