基于集对分析势值与疗效曲线的银屑病血热证中药选优

华亮 ，魏冬慧 ，蒯仂 ，许逊哲 ，茹意 ，赵克勤 ，王一花 ，吴人杰 ，向延卫 ，李欣 ，李斌

（1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437；2.诸暨市联系数学研究所，浙江 诸暨 311811；3.上海中医药大学，上海 201203；4.同济大学附属皮肤病医院，上海 200443）

银屑病（Psoriasis）又被称为“牛皮癣”，是严重影响患者生活质量的一种慢性炎症性皮肤病。本病易复发，病程长，尤其以青壮年为高发人群，对患者身心影响较大。既往研究显示本病由遗传、免疫、感染、精神和环境等多种因素共同导致。中医中药治疗寻常型银屑病有一定疗效，但通常需要根据医者个人经验辨证论治，方药加减化裁才能获得满意的疗效。如何在众多中医理论中优选治疗方案、稳定提高银屑病疗效，是现代中医处方用药、推广经验时的一大难点。本文针对寻常型银屑病血热证，中药临床试验基础上如何进一步择优选药的问题，通过检验银屑病患者阶段性治疗结局的疗效联系数的特性，来筛选常用于治疗寻常型银屑病血热证中药的优选药、次优选药；方法新颖，思路简明，所得结果与临证处方相符，所采取分析方法对其他皮肤病优选用药亦有指导、启发作用。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献回顾资料

1.1.1 文献检索策略以“银屑病”+“血热证”or“银屑病”+“凉血”作关键词，检索中国国家知识基础设施（www.cnki.net）、中国生物医学文献数据库（www.sinomed.ac.cn）、万方数据库（www.wanfangdata.com.cn）以及维普中文科技期刊数据库（www.cqvip.com）1994年至今相关文献，收集中医药治疗寻常型银屑病血热证的临床研究文献。

1.1.2 文献的纳入和排除标准

1.1.2.1 纳入标准 ①研究目的为报道清热凉血中药治疗寻常型银屑病血热证进行期的临床疗效；②患者明确诊断为寻常型银屑病的患者，中医诊断为白疕，血热证；③文献中患者年龄18～60岁；病程0～20年；④2周内未接受任何治疗银屑病的药物，6个月内未使用激素类制剂。

1.1.2.2 排除标准 ①研究目的不是为了报道中医药治疗寻常型银屑病血热证进行期的临床疗效；②信件、评论、指南、报告、文献综述或非临床研究；③研究对象为儿童或老年人等特殊人群。

1.1.3 资料的提取 逐一阅读检索到的文献的题目和摘要，如为临床研究则进一步阅读全文，记录其诊断标准和排除标准、给药方法和疗效标准等。符合上述标准的文献即可纳入研究，建立文献计量数据库。

1.1.4 检索结果 检索1994—2017年9月中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库以及维普中文科技期刊数据库收录的全部文献，以“银屑病”+“血热证”or“银屑病”+“凉血”作关键词进行检索，模糊匹配，共检索到51篇，经过筛选剔除虽与检索条件相符但内容与本主题不符的文献21篇，按循证医学方法剔除临床证据欠可靠的文献15篇，最终有1999—2017年期间9篇关于中药治疗寻常型银屑病血热证进行期临床疗效的文献被纳入到本研究中（共823例）[1-9]。

1.2 方法

1.2.1 药物筛选 采用单因素相关系数法分析知：菝葜、虎杖、茜草、大青叶等48种中药是银屑病血热证临床疗效的相关因素。统计单味中药阶段性治疗银屑病的结局效果测度（痊愈、显效、好转、无效）例数及占样本容量的百分比，简称治愈率（用a表示），显效率（用b表示），好转率（用c表示）和无效率（用d表示）。

1.2.2 集对分析联系数学法 联系数是我国学者赵克勤教授在他创立的集对分析理论中提出的数学概念[10]，用来表征2个集合同异反关系的一种结构函数。其优越性是同时从局部与整体上刻画2个集合的同异反联系，四元联系数是联系数的一种，用来刻画“痊愈”、“显效”、“好转”、“无效”4 个不同层次的治疗结局，简单、方便、直观，只需把“痊愈”百分率、“显效”百分率、“好转”百分率、“无效”百分率直接看作是四元联系数中的同一度a、偏同度b、偏反度c与对立度d，且写成н=a+bi+cj+dk的形式。容易看出，疗效四元联系数中的a+b+c+d=1，按集对分析的理论和代数知识可知，a的系数为1，b的系数在0.5～1之间视不同情况取值，c的系数在0～0.5之间视不同情况取值，体现出“显效”与“好转”客观上存在继续向好或者向坏发展的不确定性；对立度d也称为“无效度”，系数K按集对分析理论取值为0。由此可见，1、i、j、k 这 4 个系数客观上刻画了 a、b、c、d 的性质分别是相对确定的“痊愈”；偏向于“痊愈”但又含有不确定性的“显效”；临近于无效，但仍有一定程度改善，且又含有不确定性的“好转”；以及“无效”；正是由于这样定义的疗效四元联系数μ（gt）=at+bti+ctj+dtk（t表示有 t种中药）既有不同层次疗效的百分率（a、b、c、d），又有刻画不同疗效层次性质（相对确定的“痊愈”，相对不确定的“显效”、“好转”、“无效”）的 1、i、j、k 这 4 个系数（同时反应、刻画了显效和好转存有向好方向、坏方向发展的2种趋势可能性的表示）。

1.2.2.1 联系数建立及其态势 把阶段性治疗结局中的治愈患者、显效患者、好转患者和无效患者分别称作治愈集合、显效集合、好转集合和无效集合。设治愈、显效集合为“同”，好转集合为“异”，无效集合为“反”。写出各相关因素的联系数（μ=a+bi+cj+dk）并分析其态势，并按照势值从大到小依次排序。

1.2.2.2 理想痊愈联系数距离分析 引进一个理想痊愈四元联系数：μ=1+0i+0j+0k，计算不同中药四元联系数与理想痊愈联系数的距离，，2个距离之差即是所求的提高幅度。将单味中药距离理想痊愈曲线的距离St按照从小到大的顺序依次排序。

1.2.2.3 同异反分析 计算不同中药联系数态势与理想痊愈联系数距离排序号的差值，记为δt，δt=0的称为“同”（2种排序号相同），1≤δt≤X1的称为“偏同”，X1＜δt≤X2 的称为“偏反”，X2＜δt称为“反”。X1=排序号最大值/4，X2=排序号最大值/2。认为“同”或“偏同”的可信性高，在此基础上依据St以从小到大顺序再次排序，排序号靠前的中药即为优选药。

2 结果

48种中药在各集合中的例数及百分比构成，见表1；48种中药的联系数及其态势，见表2；48种中药理想痊愈联系数距离分析，见表3；2种排序法的同异反分析，见表4。

表1 48种中药在各集合中的例数及百分率构成 例（%）

表2 48种中药的联系数及其态势

表3 48种中药理想痊愈联系数距离分析

表4 2种排序法的同异反分析

表1、2显示，联系数势值大小排序：势值shi（菝葜）=势值shi（虎杖）=势值shi（茜草）=势值shi（大青叶）＞势值shi（荆芥）＞势值shi（白茅根）＞势值shi（丹参）＞势值shi（牡丹皮）＞势值shi（红花）＞势值shi（当归）＞势值shi（土茯苓）＞势值shi（槐花）＞势值shi（白花蛇舌草）＞势值shi（羚羊角粉）＞势值shi（茜草根）＞势值shi（山豆根）＞势值shi（熟大黄）＞势值shi（紫草根）＞势值shi（生地）＞势值shi（川芎）＞势值shi（桃仁）＞势值shi（金银花）＞势值shi（珍珠母）。48种中药中，菝葜、虎杖、茜草、大青叶、荆芥、白茅根、丹参、牡丹皮、红花、当归、土茯苓、槐花、白花蛇舌草、羚羊角粉、茜草根、山豆根、熟大黄、紫草根、生地、川芎、桃仁、金银花等22种中药势值均≥12.00，用于治疗银屑病血热证均为强同势。

表3中，通过把疗效曲线映射到四维疗效空间中，计算各疗效曲线与完美疗效曲线的欧氏距离St并从小到大排序，距离小的中药参数优于距离大的。此排序宏观上反应药物辨治银屑病的疗效。

表4通过将中药理想痊愈联系数距离分析排序（宏观）与联系数势值从高到低的排序（微观）作同异反比较，在同或偏同的基础上（可信性高），根据St值（宏观疗效）再排序，确定出最优药物、次优选药物。结果表明，所筛选出的48种银屑病血热证常用中药中，同异反排序号为同且St排序靠前的中药为菝葜、虎杖、茜草，为优选药物，同异反排序号为偏同且St排序靠前的中药为白花蛇舌草、羚羊角粉、茜草根，为次优选药物，这与中医临床经验相符。

3 讨论

辨证论治是中医学的诊疗特色，证、法、方、药是辨证论治的核心内容“法随证立，方从法出，方以药成”集中体现了证、法、方、药之间的密切关系。开展“方证相关”的研究对于揭示中医辨证论治规律、提高临床组方用方水平有重要的理论和实践意义。定量分析方剂与证候之间的相关性是中医领域普遍关注的问题，但目前为止还没有合适的研究方法。随着科学技术的不断发展，许多现代科学技术己经广泛应用到中医领域当中。方药和证候之间没有明确的函数关系，只能在大量的文献资料及临床资料中进行数据挖掘。数据挖掘所涉及的学科领域和方法很多，其中统计方法的应用极为重要。目前中医领域进行相关性分析缺乏适合的统计方法。

我国学者提出的联系数学集对分析为中医药研究“方证相关”、“药证相关”提供了有力的工具，其在系统决策、预测、数据融合、不确定推理评价、医院与卫生统计等很多领域里都有成功的应用。该方法的核心思想是：任何一个系统中的确定性关系和不确定性关系是一个对立统一体，这个统一体称为“确定-不确定系统”。在这个系统中，确定性和不确定性相互联系、相互影响、相互制约、甚至在一定条件下可相互转化，并用一个能充分体现上述思想的数学公式—联系数μ=a+bi+cj+dk来统一地描述随机、模糊的不确定关系。

本次研究纳入样本量为823例，单因素相关系数分析得到辨治银屑病血热证的常用中药（进入联系数学集对分析的单因素）共48种。从同势的大青叶、荆芥、白茅根……到反势的珍珠母，其势值大小即为中药治疗银屑病血热证临床疗效的微观趋势。结果提示，势值≥12.00的22种强同势中药，用于治疗银屑病血热证均能取得较好疗效。再根据单味中药四元联系数，在疗效数量测度与疗效性质测度直角坐标系中画出疗效曲线，并计算出的欧氏距离St。从小到大排序后发现，菝葜、虎杖、茜草等中药St值排序优于珍珠母St值，可以认为在菝葜、虎杖、茜草等中药用于治疗银屑病血热证疗效优于珍珠母等排序靠后的中药。

综合中药理想痊愈联系数距离分析排序、联系数势值排序，发现菝葜、虎杖、茜草为治疗银屑病血热证的优选中药，同异反排序号为偏同且St排序靠前的中药白花蛇舌草、羚羊角粉、茜草根，为次优选药物。

菝葜清热凉血，利湿祛浊，《品汇精要》记载其有“散肿毒”之效，针对银屑病血毒内蕴之病机可收画龙点睛之趣；虎杖祛风除湿，活血祛瘀并具通利之能，给邪以去路；茜草据《本草纲目》言有活血行血，化瘀通经之功效，并可化瘀消斑。现代研究证实，在菝葜中提取的单体化合物可通过调节肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放，抑制炎性反应，改善银屑病炎症微环境[11]；虎杖的主要成分虎杖苷通过改善血管组织一氧化氮合酶（NOS）的表达和活性，促进良性一氧化氮（NO）释放，起到改善血管内皮功能[12]；而对茜草的动物实验证实，其对于血小板聚集表现明显的促进作用，从而发挥凉血止血作用[13]。白花蛇舌草清热泻火、消风散气，祛银屑病血分热毒；茜草根活血化瘀；羚羊角引药入肝、心经，有清热解毒，清营凉血之效。现代研究显示，白花蛇舌草中的总黄酮有不同程度的抑菌和消炎作用[14]；羚羊角粉则对组织炎性反应的发生、组织液渗出均有减轻作用[15]；茜草根的提取物大叶茜草素对NO、诱导型一氧化氮合酶以及白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6等炎性介质的水平有抑制作用[16]。

该方法筛选出了3味优选药物及3味次优选药物用于治疗寻常型银屑病血热证，但在数据处理中仅考虑药味，未把中药剂量作为考量参数，可能导致结果一定程度的偏倚。此外，纳入文献时可能存在遗漏、不真实等情况，也会导致结果与现实存在出入。课题组下一步将通过临床、实验研究做出明确验证，以期通过实践的不断积累，使本研究方法更趋完美。