复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病的有效性与安全性的Meta分析

蔡宛灵 ，杨雪圆 ，孙丹 ，姚松领 ，蔺莉 ，闫小宁

（1.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203；2.陕西省中医医院，陕西 西安 710003）

寻常型银屑病（Psoriasis vulgaris）是一种临床常见的炎症性皮肤病。典型表现是蜡滴现象、薄膜现象及点状出血三大症状，疾病也可以导致关节、黏膜等出现侵犯[1]。21世纪以来，由于自然环境的改变、情志因素等原因，本病的发病率也在逐年增长[2]。对于本病的研究可以划分为3个阶段：角质形成细胞—T细胞—天然免疫[3]。临床上用药包括：维A酸类药物、免疫抑制剂、维甲酸等药物，但潜在的不良反应限制了其长期应用[4-8]。由于病情易反复，其治疗成为皮肤病领域的重点及难点[9]。中医药在治疗银屑病存在独特的优势，相较于西药治疗存在不良反应低、改善患者体质等特点。银屑病的中医病机多为营血亏损、经络痹阻、生风生燥、气血瘀滞、肌肤失养[10]。

复方青黛胶囊是由青黛、马齿苋、土茯苓、紫草、蒲公英、丹参等多味药物组成的一种中成药。多项研究表明，复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病的疗效显著，且可降低不良反应发生率[11-13]。但这些研究均为小样本研究，且结局指标不一，缺乏一定的可信度，结论存在争议。据搜集资料发现，目前尚无复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病临床疗效及安全性的Meta分析及系统评价等相关文献整理发表，因此，本研究采用Meta分析方法系统评价复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病的疗效和安全性，旨在为本药治疗寻常型银屑病提供循证医学支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究设计 随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法和分配隐藏。

1.1.2 研究对象 纳入标准：①符合寻常型银屑病的诊断标准，具体诊断标准参照《临床诊疗指南：皮肤病与性病分册》；②自愿接受本研究的治疗方案。排除标准：①有严重内科疾病或肝肾功能异常者；②3个月内没有使用任何药物治疗此病；③妊娠期、哺乳期妇女；④计划在治疗期间2年内生育的育龄期妇女；⑤对治疗方案中所涉及的药物过敏者；⑥关节型、脓疱型、红皮病型银屑病；⑦无对照组或对照组含有复方青黛胶囊；⑧综述、个案报道、会议及经验类文献；⑨体外试验；⑩仅有摘要而无全文的文献或重复发表的中英文文献。

1.1.3 干预措施 试验组为复方青黛胶囊口服治疗或在对照组基础上加服复方青黛胶囊；对照组为除复方青黛胶囊以外的其他常规治法，不限制干预措施的用量及疗程。

1.1.4 结局指标 观察总有效率及治疗期间出现的不良反应，包括皮肤黏膜干燥、唇干、脱皮、甚至皲裂、脱发、皮肤红斑水疱瘙痒、血谷氨酸转氨酶（ALT）升高、血脂升高、腹胀、腹痛、食欲下降、腹泻、头晕、恶心、经期延长、色素沉着、疼痛。根据患者治疗前后银屑病皮损面积及严重程度指数（PASI）评分[14]判断疗效：①治愈：评分下降90%以上；②显效：评分下降60%～90%；③好转：评分下降20%～60%；④无效：评分下降＜20%。总有效率=（痊愈例数+显效例数+好转例数）/总病例数×100%。

1.2 检索策略 采用PubMed（MeSH）和自由词检索相结合的方式，以“psoriasis vulgaris、compound Qingdai capsule、”为英文检索词检索PubMed、EM-base和The Cochrane Library等英文数据库。以“寻常型银屑病、白疕、复方青黛胶囊、中医药、随机对照、临床观察”为中文检索词，检索CNKI、VIP、WanFang Data和CBM数据库。检索时限均为1995年1月—2020年9月。

1.3 资料提取 由2名研究者按照纳入及排除标准独立筛选文献并提取资料，提取内容包括：①一般资料，包括文题、第一作者、发表年份和文献来源；②试验设计的一般特征，包括研究对象的纳入标准、排除标准、样本量、干预措施、随机方法、分配隐藏、盲法、疗程、观察指标、数据完整等；③结局指标，包括总有效率及治疗期间出现的不良反应。其中，不良反应包括皮肤黏膜干燥、唇干、脱皮、甚至皲裂、皮肤红斑水疱瘙痒、血ALT升高、血脂升高、腹胀、腹痛、食欲下降、腹泻、头晕、恶心、经期延长、色素沉着、疼痛、轻度脱发。

1.4 纳入研究的质量评价 根据Cochrane系统评价员手册5.0.1的RCT质量评价标准进行偏倚风险评估。偏倚风险主要包括盲法的实施（研究者盲法、受试者盲法、数据统计分析盲法）、随机方法（随机数字表法、就诊顺序等）、研究结果盲法评价、选择性报告研究结果、结果数据的完整性、有否采取分配隐藏、其他偏倚等。采用RevMan 5.3软件（由Cochrane协作网提供）绘制偏倚风险图和偏倚总结图。质量评价由2名研究者独立完成，并相互核对，如遇分歧则由第3位研究者介入解决。

1.5 统计学分析 采用RevMan5.3软件进行Meta分析。二分类变量的分析统计量使用比值比（OR）表示，连续变量的分析统计量使用均数差（MD）表示，二者均使用95%可信区间（CI）。首先对纳入研究行异质性检验，若P≤0.1且I2≥50%时，各研究结果间差异有统计学意义，则采用随机效应模型进行Meta分析；当纳入研究结果间有明显临床异质性且不能合并分析时，则行描述性分析。若纳入研究结果间异质性在可接受范围，则采用固定效应模型进行Meta分析。必要时行敏感性分析，采用漏斗图行发表偏倚评估。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过以上方法初筛的相关文献有287篇，经逐层筛选，最终纳入研究的文献共计14篇[11-13，15-25]，包括1 409例患者。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 所纳入研究的基本情况和偏倚风险评价 纳入文献的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见图2。

图2 纳入研究文献的风险偏倚

表1 纳入文献基本特征

2.3 Meta分析

2.3.1 复方青黛胶囊与对照组治疗总有效率比较的 Meta 分析 共 12 个 RCT[12-13，15-19，21-25]比较了 2 组治疗有效率。各研究间差异有统计学意义（P=0.02，I2=52%），异质性较大，对文献逐一剔除，进行敏感性分析，结果发现，去除马燕等[15]、杨和荣等[16]及陈红等[19]这3篇研究之后，其余研究间的异质性明显降低（P=0.24，I2=23%）。仔细阅读这3篇文献后未找出异质性的来源。随机效应模型Meta分析结果显示：复方青黛胶囊组治疗总有效率显著高于对照组[OR=2.19，95%CI（1.50，3.20），P＜0.000 1]。见图3。

图3 复方青黛胶囊与对照组治疗总有效率比较的Meta分析

2.3.2 2组治疗PASI评分比较的Meta分析 5项研究报告了 PASI评分[11，15-17，20]，涉及 455例患者，各研究间有高异质性（P＜0.000 1，I2=97%），采用随机效应模型进行合并，Meta分析结果显示：复方青黛胶囊组能够明显降低PASI评分，差异有统计学意义[OR=-3.41，95%CI（-5.28，-1.54），P=0.000 3]，见图4。

图4 复方青黛胶囊与对照组PASI评分森林图

2.3.3 2组治疗炎性细胞因子比较的Meta分析 4项研究报告了炎性细胞因子[13.15-16，18]，主要有肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-17（IL-17）、IL-23，仅有个别研究提到IL-6、IL-22、IL-1β治疗前后的水平。研究结果提示，各研究间均存在高度异质性（P＜0.000 1，I2=98%），采用随机效应模型进行合并，发现复方青黛胶囊单用或联合使用能够降低银屑病患者炎性反应[OR=-7.64，95%CI（-17.24，1.97），P=0.12]，其中报道 TNF-α、IL-17、IL-23 的研究数目在3项以上，因此仅对这些指标进行合并分析，Meta分析结果提示：复方青黛胶囊单用或联合其他药物或方法在明显改善TNF-α、IL-17、IL-23水平方面差异无统计学意义（P=0.12），见图5。

图5 复方青黛胶囊与对照组炎性细胞因子森林图

2.3.4 不良反应 11项研究中均报道了不良反应[11-13，16，18-20，22-25]，其中个别研究提到试验过程中出现脱发、头晕、色素沉着、疼痛、月经延长等。结果提示，与对照组比较，复方青黛胶囊单用或联合使用在不良反应方面差异有统计学意义（P＜0.05），其中报道皮肤黏膜干燥、皮肤红斑水疱瘙痒、血ALT升高、血脂升高、胃肠反应以及不良反应的文章中含2项以上，因此仅对以上指标进行合并分析，Meta分析结果显示：复方青黛胶囊组单用或联合使用和对照组在皮肤黏膜干燥的不良反应方面差异有统计学意义（P＜0.05），在皮肤红斑水疱瘙痒、血ALT升高、血脂升高、胃肠反应发生方面差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。

表2 不良反应Meta分析表

2.3.5 发表偏倚 对纳入 12篇研究[12-13，15-19，21-25]绘制漏斗图，结果显示每篇文章临床总有效率基本位于整体偏上方，但左右分布不对称，可能与其研究质量偏低，未报告阴性结果有关，提示存在发表偏倚的可能性。见图6。

图6 总有效率漏斗图

3 讨论

寻常型银屑病是皮肤科常见病，长期反复发作严重影响患者身心健康。临床常用的西药对寻常型银屑病疗效尚佳，但存在一定不良反应，长期使用的安全性一直是患者关心的问题。复方青黛胶囊是治疗银屑病的常用中成药，多年的临床经验及文献报道均认为其对寻常型银屑病的疗效确切，且相较于西药不良反应发生率更低。本研究通过对复方青黛胶囊单用或联合其他方法对比不包含复方青黛胶囊的对照组治疗Meta分析结果可见，青黛胶囊单用或联合其他方法可较其他对照组进一步降低PASI评分及不良反应发生率，提高临床总有效率，也能降低不良反应发生率，且不增加皮肤黏膜干燥发生率，亦不增加皮肤红斑水疱及瘙痒、血ALT及血脂升高风险，提示用药安全。但存在一定的胃肠道反应，应引起临床医生重视，嘱患者于饭后0.5 h左右再行服药以助于减轻胃肠不适。

本次研究检索得到最终有效文献14篇，存在一定不足，文献研究纳入病例数较少，大部分研究设计的盲法及随机方法缺失，并且缺乏脱落病例分析，文献质量偏低，降低Meta分析的可信度以及对临床医生的指导力度。而且现有随机对照试验对于结局指标报道过于简单，且年代过于久远。本研究不仅希望在通过Meta分析可以发现复方青黛胶囊是否较其他西医疗法拥有更佳疗效，更希望从中发现临床用药针对于寻常型银屑病的哪一个具体症状效果更好。但目前大部分临床研究文献结局指标均过于简单，有些研究仅列出临床总有效率、不良反应发生总数，并未详细列出具体研究治疗组及对照组详细评测情况及例数等；有些研究仅列出“有效率”或“PASI评分”等一个单一指标，且对该指标定义模糊，使文献可信度降低，甚至无法提取数据进行Meta分析。因此，希望日后相关研究可进一步优化临床试验设计方案，并采用目前临床研究公认的疗效评价指标，提高文献研究质量。期待以后的研究能够更准确地指导临床合理用药。