氯虫苯甲酰胺的合成方法及研究进展

蒋兴志，田 强，韦昌桃，刘敬卫，雷旭松

(1.云南云天化股份有限公司研发中心，云南 昆明 650500；2.云南云天化股份有限公司，云南 昆明 650500)

近年来，高达838种病虫害对我国粮食生产造成了严重损失，让人触目惊心。据估计，我国每年害虫消耗或摧毁20%～30%的粮食生产，损失最高可达600万吨的粮食，直接经济损失达20亿美元以上。

2000年，美国杜邦公司研制出一种新型邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂——氯虫苯甲酰胺，属于鱼尼丁受体作用剂，作用方式为胃毒和触杀，具有广谱、安全环保、活性高、高效低毒、传导性好、良好环境相容性等优点，广泛应用于鳞翅目害虫的防治，是全球第一大杀虫剂[1-3]。其销售市场遍布全球100多个国家，2018年销售额高达15.9亿美元，占当年全球杀虫剂市场173.40 亿美元的9.2%[4]。近几年，氯虫苯甲酰胺及中间体的合成方法在国内外引起了科研人员的广泛关注。

1 氯虫苯甲酰胺及其中间体合成工艺

1.1 氯虫苯甲酰胺的合成方法

经查阅，氯虫苯甲酰胺的合成路线非常繁多，但方法学上具有非常接近的相似性。目前，有据可查的合成路线有以下4种：

1)合成路线1。将吡唑酸作为起始原料，在三乙胺的作用下，以乙腈作溶剂，与3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸，通过甲基磺酰氯氯化，缩合脱掉两个水分子，得到苯并噁嗪酮；再以THF作溶剂，用甲胺开环合成氯虫苯甲酰胺[5-6]。合成路线见图1。

在以上合成路线中，也可以在甲胺的作用下，将3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸和甲胺进行反应合成，获得中间体3-甲基-2-氨基-5-氯苯-N-甲基苯酰胺；然后，再与吡唑酸合成氯虫苯甲酰胺[7-8]。合成路线见图2。

此外，3-甲基-2-氨基-5-氯苯-N-甲基苯酰胺也可以3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯为原料，经过酰胺化、磺酰氯氯化两步反应合成[9]。合成路线见图3。

2)合成路线2。先用吡唑酸与二氯亚砜为原料，经酰氯化合成康宽酰氯；在加热回流条件下，以乙腈作为溶剂，再与2-氨基-5-N，3-二甲基苯酰胺经过酰胺化取代氯原子合成氯虫苯甲酰胺[7，10-11]。合成路线见图4。

3)合成路线3。康宽酰氯(康宽酰氯的制备如线路二所述)与5-甲基-7-氯靛红酸酐缩合生成苯并噁嗪酮，最终用甲胺水溶液开环得到氯虫苯甲酰胺[11-12]。合成路线见图5。

4)合成路线4。在甲胺-乙醇体系中，以吡唑羧酸乙酯为原料，加入2-氨基-5-N，3-二甲基苯酰胺反应合成氯虫苯甲酰胺[13]。合成路线见图6。

1.2 中间体的合成工艺

根据文献报道，氯虫苯甲酰胺合成路线均是由吡唑酸和芳环2个中间体偶合成苯并嗪酮后用甲胺水解制得[5]。

1.2.1 吡唑酸的合成

依据起始原料，吡唑酸(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1-H-吡唑-5-甲酸)的合成主要有3种方法[5，9，14-17]。具体如下：

①合成路线1。以二甲基氨基磺酰基吡唑为原料，THF作为溶剂，1，2-二溴四氯乙烷作为溴化剂，在 -70 ℃ 及正丁基锂存在的情况下发生溴化反应脱去N，N-二甲基磺酰胺获到3-溴吡唑；然后与2，3-二氯吡啶发生偶联反应；再在LDA 体系下通入CO2，引入羧基到吡唑环上从而合成吡唑酸。此路线是杜邦公司公开报道的路线，运用到了正丁基锂、LDA等危险化学品，且操作性难度大，原料价格昂贵，并且需要在 -70 ℃ 温度条件下进行，反应条件非常苛刻，不适宜工业化生产。合成路线见图7。

②合成路线2。以马来酸二乙酯和2，3-二氯吡啶作为初始原料。水合肼与2，3-二氯吡啶发生亲核取代反应，取代2，3-二氯吡啶中的一个氯原子得到中间体3-氯-2-肼基吡啶；然后，在乙醇钠体系下，3-氯-2-肼基吡啶与马来酸二乙酯发生催化环合；再通过溴化，氧化，酸性条件下水解，获得吡唑酸。该合成方法简单，产品收率较高，但工艺过程中有金属钠参与反应，这对吡唑酸工艺生产的可操作性带来一定困难。目前，该合成路线还未达到工业化开发的技术要求。合成路线见图8。

③合成路线3。以马来酸酐为基础原料，经过甲醇醇解、溴化氢溴化、黄酰氯酰化、环合制备吡唑酸。合成路线见图9。

1.2.2 芳环(3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸)的合成

根据文献报道，芳环(3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸)的合成方法主要有以下3种路线[18-20]：

①合成路线1。2-甲基-4-氯苯胺为作为原料合成芳环。该合成路线在常温下即能反应得到3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸，但此法反应步骤较多，且在反应过程中片碱、浓硫酸、浓盐酸等危化品用量较大，存在一定的安全隐患。合成路线见图10。

②合成路线2。2-硝基-3-甲基苯甲酸作为初始原料合成芳环。反应过程中，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在过氧化氢存在的情况下，经过浓盐酸氯化获得芳环。该合成路线虽然工艺操作简单，但在NCS体系中会有大量副产物氯苄生成，造成产品3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸纯度低。合成路线见图11。

③合成路线3。2-氨基-3-甲基苯甲酸类似物作为初始原料合成芳环。在反应过程中过氧化氢作为氧化剂，将浓盐酸中的氯离子取代苯环上的氢反应合成3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸。该合成方法简单科学，安全环保，反应条件温和，易后处理。合成路线见图12。

1.2.3 其他中间体的合成

①靛红酸酐的合成[11，21]，合成路线见图13。

②2-氨基-5-N，3-二甲基苯酰胺的合成[21-22]，合成路线见图14。

或

2 我国氯虫苯甲酰胺的研究进展及其展望

近几年，因氯虫苯甲酰胺对大多数害虫具有优良的防治性能，自2007年上市以来，受到了国内外农药市场的极大关注。根据文献报道情况，我国近年来从事氯虫苯甲酰胺的合成研究工作的研究团体层出不穷、日益壮大[23]，如沈阳化工研究院、浙江省化工研究院有限公司、沈阳工业大学、湖南化工研究院、西安近代化学研究所、国家农药创制工程技术研究中心、青岛科技大学、南京师范大学化学与材料科学学院、中国药科大学药学院、华东理工大学药学院、首都师范大学化学系、南开大学等高校院所均对氯虫苯甲酰胺类杀虫剂或其中间体有所研究。然而，从氯虫苯甲酰胺合成技术路线研究来看，目前，高校及科研机构主要立足于杜邦公司的公开报道的合成方法，进行局部工艺的优化及改进，尚未出现新型合成方法。据农药信息网查询，截至2022年6月，我国氯虫苯甲酰胺有效成分已有6个原药登记，制剂登记更是高达61个(其中单剂19个，混剂42个)。可见，在我国已登记的制剂中，混剂数量要比单剂数量多得多。据有关资料显示，氯虫苯甲酰胺有效成分的专利保护于2022年8月13日到期，一旦过专利保护期，必将迎来登记热潮。

3 结语

氯虫苯甲酰胺因高效广谱且低毒，长期雄踞全球杀虫剂第一大品牌。其销售市场遍布全球100多个国家，占据全球接近10 %的市场。目前，我国氯虫苯甲酰胺的合成技术路线尚未出现新型合成方法，研究人员对氯虫苯甲酰胺的研究仍处在局部工艺的优化和改进阶段。随着大多数氯虫苯甲酰胺有效成分专利的到期，从我国登记情况来看，该有效成分越来越备受农药企业的广泛关注。可预测的是，待氯虫苯甲酰胺有效成分专利届满后，势必会迎来一波新的登记热潮。