厦门市妊娠早期甲状腺功能与碘营养状态的关系研究

沈小燕 柯文志 林鹭平 罗芳涛 陈英红 涂壹长 林志华

妊娠母体特别是妊娠早期的甲状腺功能对胎儿的生长发育至关重要，胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴到胎龄18～20 周才能形成，在此之前主要依赖母体提供的甲状腺激素得以生长发育。以正常人群的参考值来判断妊娠妇女的甲状腺功能状态，可能导致误诊及漏诊，越来越多的研究证明，指南中给出的参考值范围上限并不准确，而且不同地区、不同种族及实验室甚至检测试剂方法等均可影响甲状腺功能的参考范围[1-3]，本课题组拟建立本地区妊娠早期甲状腺功能特异性指标范围。尿碘联合尿肌酐判定孕早期碘营养状态，同时探讨甲状腺抗体与碘营养的关系，为本地孕早期甲状腺功能及碘营养的监测提供数据，同时指导孕早期甲状腺功能减退的诊治及碘的合理补充提供有力理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机抽取厦门医学院附属第二医院2020 年3 月—2021 年3 月进行常规产检的438 例妊娠妇女，年龄18～44 岁;单胎妊娠且≤孕13+6周;居住于本市5 年以上。按照美国国家临床生物化学学会（National Academy of Clinical Biochemistry，NACB）制定妊娠期甲状腺功能参考值区间标准[4]来选样本。纳入标准：TPOAb 阴性的妊娠妇女，TGAb 可为阳性或阴性。排除标准：（1）有甲状腺疾病个人史和家族史患者；（2）有可见或者可触及的甲状腺肿者；（3）服用药物者（雌激素类除外）。根据上述标准最后共纳入256 例妊娠妇女，同时选择与纳入研究的妊娠妇女年龄、孕周相当的TPOAb 阳性（TGAb 可为阳性或阴性）妊娠妇女114 例，为进一步研究TGAb、TPOAb双阴性组是否与单纯TPOAb 阴性组的甲状腺功能有所不同，TGAb、TPOAb 双阴性组120 例。TPOAb 阴性组、TPOAB 阳性组及TGAb、TPOAb 双阴性组等三组的年龄及孕周比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。TPOAb 阴性组中TGAb 阴性的120 例及TPOAb 阳性组中的TGAb 阴性的8 例组成TGAb 阴性组128 例，TGAb 阳性组56 例（部分孕妇未测定TGAb），作为后续比较TGAb 阳性及阴性组孕早期妇女的碘营养状态分布。要求近1 个月内未服用含碘药物等，6 个月内未做碘造影剂检查。依据世界卫生组织（WHO）的标准[5]评价妊娠妇女的碘营养状态：碘缺乏：尿碘/肌酐（urinary iodine/creatinine，UIC/UCr）＜150 μg/mg；碘充足：UIC/UCr 150～249 μg/mg;碘超足量：UIC/UCr 250～499 μg/mg；碘过量：UIC/UCr ≥500 μg/mg。

1.2 方法

所有研究对象在医院产检时，均行严格的问卷调查、体格检查、实验室检查以筛选。该项目通过厦门医学院附属第二医院医学伦理委员会审查，每例研究对象签署知情同意书后，于内分泌科采集研究对象的空腹静脉血标本及尿液标本待检。用电感耦合等离子体质谱法测定尿碘，用酶法测定尿肌酐（福州金域医学检验所）。化学发光法（德国Bayer 公司试剂盒）测定血清促甲状腺激素（serum thyroid stimulating hormone，TSH）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb）。按照NACB 制定妊娠期甲状腺功能参考值区间标准[4]，研究TPOAb 阴性的孕妇的血清TSH 参考值范围为0.01～3.97 mIU/L，血清FT4参考值范围分别为11.39～24.65 pmol/L，血清FT3参考值范围分别为3.20～8.22 pmol/L。

1.3 统计学方法

将所有得到的数据结果分别录入Excel 表格汇总，使用SPSS 16.0 软件进行统计分析。计量资料以（）表示，符合正态分布且方差齐性采用独立样本t检验，若方差不齐，则采用校正t检验。TSH、FT3、FT4、UIC/UCr 的检测结果不符合正态分布，采用中位数和第2.5、97.5 百分位数（P2.5，P97.5）来描述，取TPOAb 阴性的TSH 及FT4的第2.5、97.5 百分位数（P2.5，P97.5）作为参考范围。多组组间比较采用Kruskal-WallisH秩和检验，两组间比较采用Mann-Whitney 检验，计数资料比较用χ2检验，设定检验水准α=0.05，P＜0.05 差异有统计学意义。

2 结果

2.1 妊娠早期甲状腺功能参考范围

TPOAb 阴性组、TPOAb 阳性组及TGAb、TPOAb 双阴性组的三组孕妇的年龄、孕周、FT3、FT4之间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），三组孕妇的TSH 水平之间比较，差异有统计学意义（Z=6.950，P=0.031），TPOAb 阳性组TSH 水平高于TPOAb 阴性组及TPOAb、TGAb 双阴性组（Z=-2.478，P=0.013；Z=-2.217，P=0.027）。TPOAb 阴性组的TSH 水平与TPOAb、TGAb 双阴性组比较差异无统计学意义（Z=-0.104，P=0.917）。见表1。

表1 妊娠早期不同甲状腺抗体的年龄、孕周、FT3、FT4、TSH 检测结果

表1（续）

2.2 妊娠早期TPOAb 及TGAb 与碘营养状态分布的关系

从尿碘/肌酐判断碘营养看，其中碘缺乏、碘适宜、碘超足量、碘过量的比例分别为58.92%（218/370）、25.68%（95/370）、12.97%（48/370）、2.43%（9/370），可见厦门市孕早期碘缺乏的比例仍较高。孕早期尿碘中位数为168 μg/L，其中碘缺乏、碘适宜、碘超足量、碘过量的比例分别为44.86%（166/370）、31.89%（118/370）、18.38%（68/370）、4.87%（18/370），中位数比较尿碘168 μg/L 高于尿碘/肌酐132.10 μg/mg（Z=-7.039，P＜0.01）。TPOAb 阴性组孕妇的碘营养分布（利用尿碘/尿肌酐判定）不同于TPOAb 阳性组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。TGAb 阴性和TGAb 阳性两组组间孕妇的碘营养分布，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。TPOAb 阳性的孕妇尿碘/肌酐水平低于阴性组（P＜0.05）见表2。TGAb 阳性组的尿碘/肌酐与阴性组，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。此外，进一步研究碘缺乏、碘适宜、碘超足量、碘过量的TPOAb 阳性率%分别为34.86%（76/218）、30.53%（29/95）、16.67%（8/48）、11.11%（1/9），与碘适宜组TPOAb 阳性率相比，碘缺乏、碘超足量、碘过量的TPOAb 阳性率比较，差异均无统计学意义（χ2=0.558、3.194、1.510，P=0.455、0.074、0.219），提示妊娠早期不同的碘营养状态的TPOAb 阳性率无明显差异。研究碘缺乏、碘适宜、碘超足量、碘过量的TGAb阳性率分别为28.83%（32/111）、40.00%（18/45）、22.73%（5/22）、16.67%（1/6），与碘适宜组TGAb 阳性率相比，碘缺乏、碘超足量、碘过量的TGAb 阳性率比较，差异均无统计学意义（χ2=1.835、1.955、1.233，P=0.176、0.162、0.263），提示妊娠早期不同的碘营养状态的TGAb 阳性率无明显差异。总之，与碘适宜组对比，碘缺乏及碘超足量或碘过量的TPOAb及TGAb 的阳性率比较，差别无统计学意义（P＞0.05）。

表2 TPOAb 阳性及阴性组孕早期妇女的碘营养状态分布

表3 TGAb 阳性及阴性组孕早期妇女的碘营养状态分布

3 讨论

妊娠早期，胎儿的大脑处于快速发育的第一阶段，大脑的主要部分和脑干大部分的神经发育都在此阶段完成，此阶段其大脑发育所需要的甲状腺激素完全或主要来自母体，母体甲状腺激素缺乏可以导致后代的不可逆的智力下降[6]。孕早期甲状腺功能并不能用正常非妊娠女性的参考值范围来进行衡量[7]，本课题确立本地妊娠早期TSH 的参考值范围为0.01～3.97 mIU/L，FT4的参考值范围为11.39～24.65 pmol/L，血清TSH 上限值作为妊娠亚临床甲减的唯一诊断依据[8]关系启动左甲状腺素治疗及疗效监测，在甲状腺功能里面显得尤为重要，此文的研究结果为厦门市妊娠早期甲状腺功能的参考范围后期标准制定提供了借鉴内容，本次研究TSH 上限值3.97 mIU/L，与长沙[9]、哈尔滨[10]等地区研究结果类似，均要高于美国甲状腺协会（the American Thyroid Association，ATA）指南[4]中提到的上限值2.5 mIU/L，因此，强调国内各地区应尽快建立妊娠早期特异的甲状腺功能参考范围，盲目根据指南或推荐实施诊断及治疗可能导致过度诊疗。

TPOAb 属于甲状腺自身抗体之一，通过激活补体和抗体依赖性细胞的细胞毒性作用破坏甲状腺功能，其水平可用于判断淋巴细胞浸润程度及预测甲状腺功能损伤程度。TGAb 可通过与甲状腺球蛋白结合，激活自然杀伤细胞，攻击甲状腺滤泡上皮细胞，加重甲状腺功能异常的发生发展。本研究发现TPOAB 阳性的TSH 较TPOAb 阴性组高（P=0.013），提示TPOAb 抗体从一定程度上造成孕早期亚临床甲减及甲减的加重。按照NACB 制定妊娠期甲状腺功能参考值区间标准[4]要求TPOAb 阴性，本研究亮点为进一步研究附加TGAb 阴性是否对甲状腺功能的参考值区间造成影响，结果显示TGAb 及TPOAb抗体均阴性组的FT4及FT3、TSH 等与单纯TPOAb 阴性组无差异，该研究思路在国内外均少见报道，仅Arash 等[11]的研究亦提示附加TGAb 阴性对孕早期甲功参考范围无明显影响，由此可见，排除TPOAb 阳性和或TGAb 阳性的孕妇均可作为今后的孕早期甲状腺功能参考范围的研究对象，对于中晚期妊娠妇女是否适用仍需进一步研究明确。

加碘盐普及后，两大重点人群中儿童的碘营养状态处于正常水平，但孕妇与哺乳期妇女的碘营养水平偏低[12]。本研究发现厦门孕早期尿碘及尿碘/肌酐中位数分别为168 μg/L及132.10 μg/mg，中位数比较尿碘168 μg/L 高于尿碘/肌酐132.10 μg/mg（Z=-7.039，P＜0.01），碘营养状态由碘适宜变为碘缺乏，分析原因为孕期肾滤过增加，尿碘排泄增加，单纯测定尿碘可能过高估计了孕期碘营养状态，本研究同步测定尿碘及尿肌酐，计算尿碘/尿肌酐不仅可以减少尿液稀释的影响而且最大程度克服孕期高滤过所导致的尿碘测定的误差，故研究认为单纯尿碘过高估计碘营养，导致碘缺乏漏诊率高，建议妊娠早期需测定尿碘及同步尿肌酐以免过高估计碘营养状态。从尿碘/肌酐判断碘营养看，碘适宜的比例仅25.68%（95/370），碘缺乏的比例达58.92%（218/370），研究结果提示厦门地区需加强妊娠期碘营养的监测并提倡适当增加碘摄入。

近年碘营养与妊娠期甲状腺自身抗体的关系有见报道，结论主要有四种：（1）碘的过多摄入引起甲状腺自身抗体的增加[13]；（1）碘缺乏增加甲状腺自身抗体阳性率[14]；（3）碘摄入量与甲状腺自身抗体的关系呈“U”形曲线，碘摄入缺乏或过量均可引起自身抗体的增加[15]；（4）刘继巍等[16]研究提示孕妇碘营养与血清甲状腺过氧化物酶抗体及甲状腺球蛋白抗体的阳性率无关，而碘缺乏或碘过量的孕妇的血清TSH 异常率及亚临床甲减的检出率高于碘足量组，研究[17-18]认为碘营养与甲状腺自身抗体无相关性。本次研究结果TPOAb 阴性和TPOAb 阳性两组间孕妇的碘营养分布比较，差异有统计学意义（P＜0.05），碘缺乏组的TPOAb 阳性率34.86%，高于碘适宜组，但未达统计学差异，TPOAb 阳性的孕妇中尿碘/尿肌酐水平低于TPOAb 阴性组（P=0.025），由此可见，碘缺乏可能是造成TPOAb 阳性的原因之一，但需要进一步扩大样本进一步明确。TGAb 与碘营养分布、尿碘/肌酐水平等无明显相关性。碘营养与妊娠期甲状腺TPOAb 及TGAb 的关系有所不同，其可能机制尚不明确，因此甲状腺抗体与碘营养的关系及机制仍需进一步研究讨论。

综上所述，建立各地区的妊娠期甲状腺功能正常范围及测定尿碘/尿肌酐可为妊娠期优生优育提供保障。厦门市妊娠早期妇女处于碘缺乏状态。碘营养与甲状腺自身抗体的关系仍不确切，可能与不同地区整体碘营养状态及各实验室甲状腺自身抗体参考值不同及选择的人群年龄、体质量、孕周等有关，需进一步研究以明确。