参附汤合生脉散治疗脓毒症休克阴竭阳脱证

黄元庆，周明亮，周皓岚

（1.四川省巴中市中医院重症医学科，四川 巴中 636000；2.四川省巴中市中医院普外科，四川 巴中 636000）

脓毒症是指因感染引起宿主反应失调导致的全身炎症反应综合征，由其继发的多器官功能障碍、严重脓毒症及脓毒症休克是导致患者病死的重要原因[1]。随着临床对脓毒症诊断治疗和发病机制研究的不断深入，脓毒症的诊疗系统方案得到不断完善，但其临床发病率仍呈现升高的趋势[2]。现代医学治疗脓毒症休克主要采用早期抗感染治疗、血管活性药物应用、液体复苏及器官支持等手段，但由于本病患者存在多器官功能障碍和多系统功能紊乱，单纯采用西医治疗效果不理想。因此，在西医治疗基础上联合中医药等有效治疗措施，中西医携手治疗脓毒症休克显得尤为必要[3]。《脓毒症中西医结合诊治专家共识》（2013年）中提出了以“四证四法”为主的中西医结合治疗脓毒症的理论，在临床实践中被证实有确切的疗效[4]。近年来，临床对“四证四法”的内涵有了新的阐述，认为毒热证向急性虚证的转化是脓毒症病情进展的重要标志。因此，早期阻断毒热证向急性虚证的转化是治疗和预防脓毒症休克的关键，临床建议及时足量应用活血化瘀及扶正固本药物以阻止脓毒症病情发展[5-6]。参附汤有益气回阳固脱之功，主治元气大亏、阳气暴脱证；生脉散有益气养阴固脱之功，是益心复脉的代表方之一。本研究将二方相合用于脓毒症休克阴竭阳脱证的治疗中，探讨本方在本病中的治疗效果。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年2月－2021年2月在我院住院治疗的脓毒症休克患者110例，采用随机数表法分为观察组与对照组，各55例。观察组，男35例，女20例；年龄43～74岁，平均（58.5±5.6）岁；感染类型：肺部重症感染27例，泌尿系统感染15例，腹腔感染10例，血源性感染3例。对照组，男37例，女18例；年龄42～73岁，平均（58.3±5.4）岁；感染类型：肺部重症感染28例，泌尿系统感染14例，腹腔感染9例，血源性感染4例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断标准

西医诊断符合《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》对脓毒症休克标准[7]：1）对感染或者疑似感染者，当脓毒症相关序贯器官衰竭（SOFA）评分较基线升高超过2分，则诊断为脓毒症；2）使用床旁快速SOFA标准识别重症患者，若符合qSOFA标准中2项或以上时，应进一步评估是否合并脏器功能障碍；3）脓毒症休克是指在脓毒症基础上，存在持续的低血压，在给予充分的液体复苏后仍需借助血管活性药物维持平均动脉压（≥65 mm Hg）（1 mm Hg≈0.133 kPa）和血乳酸浓度（＞2 mmol·L-1）。中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》中“脓毒症休克-阴竭阳脱证”标准[8]：神情淡漠，瞳仁散大，口张目呆，舌卷囊缩，面色晦暗，身冷如冰，手足逆冷，尿少，下利清谷，低热烦躁，口渴喜饮，心悸多汗，舌淡或绛，舌苔厚或少苔，舌面少津，脉细数微欲绝。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：1）年龄18～75岁；2）符合上述脓毒症休克西医诊断标准及中医辨证标准；3）均自愿参加临床试验，签署知情同意书。排除标准：1）合并心脑血管、肾、肝及造血系统等严重的原发性疾病者；2）合并恶性肿瘤、结缔组织病、自身免疫性疾病及严重营养不良者；3）近期使用免疫抑制剂治疗者；4）各种疾病终末阶段者；5）对本研究中的药物有过敏反应者。

1.4 治疗方法

对照组采用西医治疗方法，包括早期规范抗感染治疗、液体复苏及血管活性药物的使用；经充分治疗后血流动力学仍不稳定者，加用激素治疗；严格控制血糖；规范使用器官支持手段等。观察组在对照组基础上给予参附汤合生脉散治疗，方药组成：麦冬30 g，人参20 g，五味子15 g，附片10 g。由我院制成免煎颗粒，每日1剂，分3次口服或灌胃。

1.5 观察指标

1.5.1 治疗前后主要症状体征变化 统计血管活性药总量、受损器官数目、维持血压稳定时间、ICU住院时间及28 d病死率。

1.5.2 主要临床指标 于治疗前和治疗后3 h、12 h、24 h、48 h、72 h采集动脉血3 mL，使用血乳酸检测仪（购自上海博钰医疗设备有限公司）检测血乳酸水平与动脉血氧分压（PaO2），计算氧合指数（PaO2/FiO2）。使用桡动脉置管检测平均动脉压（MAP），使用心电监护仪监测心率（HR），留置导尿管，记录各时段尿量。

1.5.3 量表评分 收集记录患者治疗前后急性生理和慢性健康评分II（APACHEII）评分和序贯器官衰竭评价量表（SOFA）评分。

1.5.4 临床疗效 参照文献[8]中拟定标准。显效：治疗后6 h内患者血压升高，或血管活性药物使用量明显减少，治疗后12 h内休克症状缓解，四肢温度回升，神志逐渐清晰，尿量每小时＞0.5 mL·kg-1，或治疗后24 h内停止使用血管活性药物，病情趋于稳定；有效：治疗后12 h血压升高，或血管活性药物使用量明显减少，治疗后24 h内休克症状缓解，四肢温度回升，神志逐渐清晰，尿量每小时＞0.5 mL·kg-1，或治疗后48 h内停止使用血管活性药物，病情趋于稳定；无效：治疗后48 h内血压、休克等均无改善。总有效率=显效率+ 有效率。

1.5.5 安全性分析 记录2组不良反应发生状况。

1.7 统计学方法

采用SPSS 23.0进行数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，数据呈正态分布，方差齐时采用t检验，方差不齐时采用校正t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后主要症状体征变化比较

见表1。

表1 2组治疗前后主要症状体征变化比较（±s，n= 55）

表1 2组治疗前后主要症状体征变化比较（±s，n= 55）

注：与对照组比较，# P＜0.05

组别 血管活性药使用总量/mg 受损器官数目/个 维持血压稳定时间/h ICU住院时间/d 28 d病死率//%观察组 815.38±36.61# 2.13±0.62# 51.18±5.33# 7.12±1.13# 40.00#对照组 919.55±41.48 2.61±0.74 78.24±5.37 12.07±1.55 54.55

2.2 2组治疗前后主要临床指标变化比较

见表2。

表2 2组治疗前后主要临床指标变化比较（±s，n= 55）

表2 2组治疗前后主要临床指标变化比较（±s，n= 55）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间 血乳酸/（mmol·L-1） PaO2/FiO2/（mm Hg） MAP/（mm Hg） HR/（次·min-1） 尿量/mL观察组治疗前 9.33±1.39 187.61±22.56 52.58±5.38 121.01±12.45 20.49±3.79治疗后3h 5.45±0.95#△ 225.87±23.61#△ 64.78±5.41#△ 108.19±7.44#△ 35.29±3.33#△治疗后12h 2.96±0.83#△ 256.78±25.26#△ 76.61±5.67#△ 102.11±7.66#△ 47.22±4.95#△治疗后24h 2.21±0.79#△ 269.79±26.77#△ 81.44±5.79#△ 95.01±5.24#△ 54.24±5.01#△治疗后48h 1.77±0.71#△ 280.09±27.89#△ 91.25±6.02#△ 90.13±5.15#△ 62.78±5.05#△治疗后72h 1.32±0.51#△ 295.66±37.81#△ 96.88±7.01#△ 85.08±6.07#△ 69.22±5.07#△对照组治疗前 9.37±1.41 189.67±22.19 52.54±5.31 122.28±12.42 20.31±3.42治疗后 3h 7.89±1.30# 196.57±22.27# 59.68±5.60# 115.40±7.25# 30.07±3.46#治疗后12h 5.56±1.25# 211.30±23.08# 65.29±5.66# 108.60±5.69# 36.27±3.55#治疗后24h 4.37±1.21# 224.67±23.37# 71.69±5.71# 100.19±5.17# 45.11±3.47#治疗后48h 2.25±0.80# 231.33±25.60# 80.25±6.03# 95.66±5.23# 57.89±4.19#治疗后72h 1.79±0.72# 241.59±33.17# 89.67±6.11# 90.03±6.11# 63.07±4.92#

2.3 2组治疗前后APACHEII评分与SOFA评分比较

见表3。

表3 2组治疗前后APACHEII与SOFA评分比较（±s，n = 55） 分

表3 2组治疗前后APACHEII与SOFA评分比较（±s，n = 55） 分

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间 APACHEII SOFA观察组 治疗前 21.33±3.52 8.55±1.13治疗后 11.45±1.71#△ 4.21±0.63#△对照组 治疗前 21.30±3.51 8.53±1.12治疗后 15.57±1.79# 6.40±0.81#

2.4 2组临床疗效结果比较

见表4。

表4 2组临床疗效结果比较（n= 55） 例

2.5 2组安全性比较

治疗期间，观察组发生恶心2例，皮疹2例，不良反应发生率为7.27%（4/55）；对照组发生恶心3例，呕吐2例，皮疹3例，不良反应发生率为14.54%（8/55）。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2组不良反应症状均较轻微，不影响治疗，停药后均自行消失。

3 讨论

据统计，全球每年脓毒症的发病人数超过1 900万，病死率超过25%，存活者中大部分遗留不同程度的认知功能障碍[9-10]。脓毒症休克是在脓毒症发病基础上，随着病情进展引起的休克，其病因复杂，目前多认为是外周血管出现病理性扩张，引起可循环血液容量不足，心脏功能受到抑制，进而引发多种不良症状[11]。现代医学研究认为，脓毒症休克的发病机制是严重脓毒症患者体内炎症反应失控，可循环血液容量下降，给予足量的液体复苏仍无法纠正持续的低血压状态，进而引起全身组织器官灌注压下降，机体内产生大量的炎性机制、氧自由基及内毒素，细胞溶酶体膜遭到破坏，释放出大量的蛋白酶，血管内皮细胞功能受到损害，诱发血管舒缩功能障碍，最终引发脓毒症休克[12]。西医临床对于脓毒症的治疗主要是抗感染和液体复苏等对症治疗，对脓毒症休克的治疗除以上治疗措施外，还配合应用血管活性药物，以提升血压，改善器官组织血液灌注，脓毒症休克患者的病死率并未得到明显改观。多器官功能衰竭通常是导致本病患者死亡的主要原因，严重脓毒症和脓毒症休克的治疗方法仍需进一步完善。

根据脓毒症休克患者的临床症状和特征，可将其归属中医“脱证”“厥证”“厥脱证”等疾病范畴，临床表现主要为昏厥、身冷如冰、手足逆冷、面色晦暗、少尿、皮肤花斑，脉细数微欲绝。中医认为，本病病因主要为外感邪气，因脓毒症属中医外感热邪疾病范畴，故脓毒症休克多为外感热邪[13]。热邪入内，早期患者体内邪毒炽盛，毒热结于体内；中期津液耗损，阴血不足，阴损及阳，阴虚不能敛阳，导致阳虚无力运行气血；晚期津液耗竭，阳气生化无本，引起亡阳。根据中医辨证论治，脓毒症休克即脓毒症进入脱证、脏竭证阶段，根据不同症状，可分为阴脱、阳脱、阴竭阳脱等证。阴竭阳脱证主要表现为神情淡漠，瞳仁散大，口张目呆，舌卷囊缩，面色晦暗，身冷如冰，手足逆冷，尿少，下利清谷，低热烦躁，口渴喜饮，心悸多汗，舌淡或绛，舌苔厚或少苔，舌面少津，脉细数微欲绝。本研究选择阴竭阳脱证型进行研究，方选参附汤合生脉散。参附汤由人参和附子组成，人参有复脉固脱、大补元气、安神益智、生津止渴、补脾益肺等功效；附子有补火助阳、回阳救逆及散寒止痛等功效。《医宗金鉴·删补名医方论》中指出，补先天之气无如附子，补后天之气无如人参。参附汤虽用药简单，但人参和附子相伍，上能助心阳，中能健脾胃，下能补肾阳，发挥益气回阳固脱之功，对阳气暴脱引起的厥脱症具有显著的疗效。生脉散由人参、麦冬及五味子组成，方中人参大补元气、补脾益肺、生津安神，麦冬润肺清心、养阴益胃，五味子补肾养心、益气生津、收敛固津。三药配伍，发挥益气养阴固脱之功。参附汤和生脉散合用，共奏回阳救逆、益气敛阴之功，适用于脓毒症休克阴竭阳脱证。现代药理学研究表明，人参具有抑制血小板凝聚、改善局部微循环、增强心肌收缩力、预防心源性休克、扩张血管、升压、抑菌、抗炎、抗氧化、镇静及提高机体免疫力等作用[14-15]；附子具有强心作用，对休克、心力衰竭均具有显著的治疗效果。附子还具有舒张血管、促进血液流动、增加血流量、改善局部微循环、抗炎、镇痛及调节机体免疫力的作用[16]；麦冬具有改善血液循环、抑制炎症反应、抑制心肌缺血及增强机体免疫力的作用[17]；五味子具有镇静、抑制血小板凝聚、抗血栓形成、抑菌、抗炎、增强机体免疫力及改善器官功能障碍的作用[18]。参附汤合生脉散对内毒素无直接对抗作用，但对内毒素引起的脓毒症休克具有显著的防治作用，其可能是通过增强机体免疫力、促进机体组织损伤和功能障碍恢复及改善机体应激状态等途径来实现的，这为参附汤合生脉散治疗脓毒症休克提供了重要的临床理论基础。

本研究结果显示，在常规西医治疗基础上联合参附汤合生脉散治疗后，观察组在降低血乳酸、HR水平，提高PaO2/FiO2、MAP及增加尿量方面与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。可见参附汤合生脉散在纠正脓毒症休克症状、升压、增加尿量及保护脏器功能方面具有显著优势。观察组血管活性药总量、受损器官数目、维持血压稳定时间、ICU住院时间及28 d病死率均明显低于对照组（P＜0.05），说明使用参附汤合生脉散能够减少血管活性药物使用剂量，减少受损器官数目，缩短血压维持稳定时间和ICU住院时间，促进脏器功能恢复。据国外文献报道，脓毒症休克APACHEII评分为20～30分的患者临床病死率约50%[19-20]。本研究结果显示，观察组28 d死亡率为40%，明显低于对照组的54.55%，同时低于国外文献报道的病死率，说明参附汤合生脉散在改善脓毒症休克患者临床预后具有显著优势。本研究结果还提示，针对脓毒症休克，在过量使用血管活性药物或液体复苏治疗后可能引起众多不良反应的现状下，联合中医中药治疗，可为本病的防治工作拓展新思路。