中药枳实化学成分及药理学研究进展

陈思琦，沈震亚，罗跃华，陈伟康，肖小武，王杰

1.江西省药品检验检测研究院，国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室，江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心，江西 南昌 330029；2.南昌大学药学院，江西 南昌 330046；3.江中药业股份有限公司，江西 南昌 330004

枳实始载于东汉《神农本草经》［1］，列为中品，无形态描述，为芸香科植物酸橙Citrus aurantiumL.及其栽培变种或甜橙Citrus sinensisOsbeck 的干燥幼果，具有破气消积，化痰散痞等功效，用于积滞内停，痞满胀痛，泻痢后重，大便不通，痰滞气阻，胸痹，结胸，脏器下垂［2］。以江西产酸橙为道地药材，且以江西产鹅眼枳实质量最好［3］。枳实作为一味理气中药，归脾、胃经，具有较高的药用价值，多以中药复方制剂应用于临床，如小承气汤、枳实导滞丸等。芸香科植物种属较多，通过查阅相关文献，对枳实的基原、产区等进行考证，其化学成分复杂，药理作用较多，药代动力学研究相对不足，有待深入。本文介绍枳实的基原、主要化学成分和药理作用，对国内外枳实药动学研究结果进行归纳整理，并针对目前研究现状提出未来展望。

1 枳实基原

枳实由于南北差异，临床疗效或经济效益等原因，嫁接者众多，伪品、替代品亦众多。自先秦至唐代，枳实以芸香科枸橘Poncirus trifoliate（L.）Raf 为正品［3］；基于历代医者的临床应用经验，宋代之后确立为芸香科酸橙Citrus aurantiumL.，并沿用至今；明代已明确将酸橙Citrus aurantiumL.作为枳实的正品基原，枸橘被定为伪品［4-5］。现代枳实主要分布在江西、四川、湖南、浙江等省［5-6］，品质以江西新干、樟树和重庆江津和綦江为最优。用作枳实的主要种群有：酸橙Citrus aurantiumL.，甜橙Citrus sinensisOsbeck 以及酸橙变种黄皮酸橙Citrus aurantium‘Huangpi’、代代酸橙Citrus.aurantium‘Daidai’、朱栾Citrus aurantium‘Zhulan’、塘 橙Citrus aurantium‘Tangcheng’［3,7］。其他变种在不同省份仍充作正品，具体不再赘述。

1.1 酸橙Citrus aurantium L.

酸橙枳实是枳实药材的市场主流交易品种，主要有江枳实、川枳实和湘枳实，江枳实主产于江西的樟树、新干、新余、靖安和九江等地；川枳实主产于重庆的纂江、江津、铜梁和万县等地；湘枳实主产于湖南沅江［7-8］。果圆球形或扁圆形，果皮稍厚至甚厚，橙黄至朱红色，果心实或半充实，果肉味酸，有时有苦味或兼有特异气味［9］。臭橙和香橙为江西产地酸橙的不同栽培类型，目前以臭橙种植居多。

1.2 甜橙Citrus sinensis Osbeck

甜橙枳实市场交易量次于酸橙枳实，主产于四川江津、贵州、广东等省［8］。果圆球形，扁圆形或椭圆形，果皮难或稍易剥离，果心实或半充实，果肉淡黄、橙红或紫红色，味甜或稍偏酸［9］。

1.3 酸橙变种

1.3.1 黄皮酸橙Citrus aurantium‘Huangpi’ 黄皮酸橙枳实主产于湖北西部、湖南、贵州东部［8］。性状较原始，果皮较厚，色淡黄或橙黄，果肉味甚酸，常兼有苦味或特异气味［9］。

1.3.2 代代酸橙Citrus aurantium‘Daidai’ 代代花枳实主产于浙江金华、兰溪、龙游等地［8］。果近圆球形，果皮橙红色，果心充实，果肉味酸［9］。

1.3.3 朱栾Citrus aurantium‘Zhulan’ 朱栾枳实主产于江苏、浙江。果形似小红橙但较大，橙红色，果心空或半充实，果肉酸，无异味［9］。从韩彦直的《橘录》［10］中得知：正品枳实很难得到时,朱栾可以充当正品枳实使用［4,11］。目前，由于朱栾的柚皮苷和新橙皮苷的含量低于《中国药典》的限度要求，现已少见［8］。

1.3.4 塘橙Citrus aurantium‘Tangcheng’ 塘橙枳实因栽培数量较少，几乎无商品流通，现与朱栾基本都为市场所淘汰［8］。

2 化学成分

枳实的化学成分可分为黄酮类、生物碱类、挥发油类及其他，本文通过梳理多篇文献介绍其主要化学成分。研究表明枳实化学成分中以黄酮类为主［12-21］，其中含量最高的为柚皮苷、新橙皮苷；生物碱类主要成分为辛弗林［22］；挥发油类以柠檬烯、芳樟醇为主；此外还含有少量的其他化合物［23］。

2.1 黄酮类

黄雪丽等［24］认为枳实中的黄酮类成分含量约占5%～28%，这一观点与Hwang 等［25］的观点一致。王跃生、罗文毓［26］采用薄层扫描法测定了枳实中总黄酮苷的含量,结果为21.23%。曾祖平等［27］以HPLC 法测定枳实主要有效成分橙皮苷含量为0.96%～3.87%，柚皮苷含量为6.90%～9.10%。黄酮类主要化学成分见表1。

表1 枳实的黄酮类主要化学成分

2.2 生物碱类

彭国平等［22］从枳实中分离并鉴定出主要成分辛弗林、N-甲基酪胺及γ-氨基丁酸。生物碱类主要化学成分见表2。

表2 枳实的生物碱类主要化学成分

2.3 挥发油类

挥发油类以柠檬烯、芳樟醇、α-蒎烯等化合物为主；柠檬烯含量最高，占挥发油总量30%～60%左右；芳樟醇次之，达到10%～20%左右［24,28-30］。挥发油类主要化学成分见表3。

表3 枳实的挥发油类主要化学成分

2.4 其他成分

枳实还含有腺苷、柠檬苦素、去甲肾上腺素、胡萝卜素、核黄素等化学成分［31］。其他化学成分见表4。

表4 枳实其他化学成分

3 药理作用

中药枳实的药理作用可分为抗氧化、兴奋平滑肌、升压、抑菌、镇痛和中枢抑制、降血糖、肝脏保护作用等［32］。

3.1 抗氧化作用

枳实通过抑制细胞内活性氧强度和提高超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，具有良好的抗氧化能力［33］。研究表明柚皮苷能有效清除羟、超氧阴离子和DPPH 自由基，抑制脂质过氧化作用［34］。

3.2 兴奋平滑肌作用

张惠勤等［35］采用累积加药法证实枳实能兴奋家兔子宫平滑肌，诱发肌条的节律性收缩活动和加快收缩频率。朱玲等［36］研究总结时发现枳实通过多种途径对整体胃肠道发挥作用，且对动物在体和离体情况下作用不一致。

3.3 升压作用

枳实生物碱具有明显的升压作用［37］，其主要有效成分辛弗林、N-甲基酪胺能收缩外周血管,能明显使收缩压、舒张压均升高［22,38］。

3.4 抑菌作用

研究表明，柚皮苷具有一定的抑菌作用［39-40］，Benzaid 等［39］在研究中证明枳实挥发油能抑制变形链球菌的生长，降解其成熟的生物膜；结果还显示，变形链球菌表达的某些毒性基因（comC、comD、comE、gtfB、gtfC 和gbpb）显著减少。总体结果表明，可以使用枳实挥发油降低变形链球菌的发病率。

3.5 镇痛和中枢抑制作用

在对枳实药理活性的比较中，胡盛珊等［37］发现枳实挥发油能使醋酸引起的小鼠扭体反应发生次数减少，表现了一定程度镇痛和中枢抑制作用。王红勋［38］研究认为枳实通过抑制小鼠的痛阈从而达到镇痛效果。

3.6 降血糖作用

枳实的环己烷部位通过刺激NCIH716 细胞产生胰高血糖素样肽-1（GLP-1）达到降血糖作用［41］。

3.7 肝脏保护作用

枳实通过调节脂质代谢和多靶向信号传导途径发挥保肝作用，逆转肝脂代谢紊乱,有助于改善化学性肝损伤的临床疗效［42-43］。

3.8 其他作用

众多文献表明，枳实还有抗癌、抗焦虑、抗肥胖、利尿作用和强心作用等［32］。

4 药代动力学

枳实药动学研究较少，虽然对黄酮的生物利用度有所报道，但代谢的数据仍然很少［44］，本文的整理为枳实临床应用提供参考依据。乔颖等［45］采用多反应监测方式（MRM）监测相关离子反应，在小鼠含药血浆中检测到了柚皮苷、芸香柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、柚皮素以原型入血。

4.1 吸收

枳实吸收差的一个重要原因是柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷在大鼠肠道的渗透性较差；提取物中各成分较相应单一成分在大鼠肠道吸收有提高，可能存在成分间的相互作用促进其吸收［46］，马雪琴等［47］给鼠灌胃给药也证实了这一点：枳实柚皮苷与新橙皮苷相互促进吸收，其他成分协同促进两者吸收。

4.2 分布

Peng 等［48］采用紫外检测和等度高效液相色谱法研究柚皮素及其葡萄糖醛酸缀合物在大鼠血浆和脑组织中的药代动力学，得出血浆中柚皮素结合率约为脑组织的4 倍的结论。

4.3 代谢

枳实中黄酮类化合物主要代谢产物是葡萄糖醛酸苷酸和硫酸盐［44,49］。柚皮素吸收后，经历葡萄糖醛酸化的主要代谢步骤，在血浆中检测到98%柚皮素-O-β-D-葡萄糖醛酸苷作为代谢物［13］。枳实麸炒品提取物中黄酮类成分在肠道菌群作用下代谢吸收提高，表明枳实在麸炒过程中，辅料和炒制加热的过程，可促进其成分的吸收［50］。

4.4 排泄

药代动力学分析表明，橙皮素和柚皮素在给药后20 min 迅速吸收，血浆中浓度分别在4.0 和3.5 h 达到峰值。橙皮素和柚皮素的Cmax分别为（825.78±410.63）ng/mL 和（2 009.51±770.82）ng/mL，平均AUC（0-∞）值分别为（4 846.20±1 675.99）ngh/mL和（9 424.52±2 960.52）ngh/mL。橙皮素的消除半衰期分别为（3.05±0.91）h 和柚皮素（2.31±0.40）h。橙皮素和柚皮素的相对累积尿排泄量（以给药剂量百分比表示）的平均值分别为3.26%±0.44%和5.81%±0.81%［51］。

5 结语

枳实资源丰富，有效成分明确，具有较高的药用价值和经济价值［52］。因此有必要对相关的研究成果进行整理归纳，为其未来研究奠定基础。

综上所述，目前的研究还有不足之处，今后对中药枳实的研究与开发可关注以下几点：（1）目前研究多集中在芸香科植物酸橙Citrus aurantiumL.，而关于其栽培变种或甜橙Citrus sinensisOsbeck 的研究比较缺乏，有待进一步系统全面的研究，以期为枳实资源的充分利用提供参考；（2）在对枳实本草考证的过程中发现，其基原复杂，来源广，变种多，目前质量控制不够全面，因此对于市场混伪掺假现象，不仅需要临床用药时仔细辨别，更需要相关学者建立准确的鉴定方法，制定有效的质量标记物，完善枳实的质量控制标准；（3）枳实的降血糖作用和抑菌作用等方面的研究大部分以探究型实验为主，中药成分和作用靶点较多，相对复杂，随着网络药理学的兴起，后续可考虑从信号通路或其他角度对作用机制进行深入研究，为枳实在中药方剂中的临床应用提供参考；（4）可对枳实现代毒理学方面加强研究，为枳实的安全用药提供科学依据。