心脏副交感神经正电子显像剂的研究进展

王 慧，何玉林

1内蒙古医科大学药学院，内蒙古 呼和浩特 010050；2内蒙古医科大学附属医院核医学科，内蒙古 呼和浩特 010050

自主神经系统是神经系统中控制身体内脏功能的部分，根据解剖学和功能特征，通常分为两个主要部分：交感神经系统和副交感神经系统。交感神经系统促进心率增加和正性变力反应，以增加心输出量。相反，副交感神经系统引起心动过缓并降低心肌收缩力，从而导致心输出量减少［1］。副交感神经纤维在心内膜下与迷走神经一起运行，主要存在于心房心肌，在心室心肌中含量较少［2-3］。副交感神经系统受体的放射性示踪剂可以直接评估心脏自主神经系统的神经支配和功能，还可以准确描述自主神经系统在许多心血管疾病中的改变。副交感神经张力作为心脏交感神经系统的调节剂在心脏中起着关键作用，并对心律失常和猝死的发生有重要影响［4-5］。副交感神经张力的降低是心力衰竭的一个重要预后因素。目前，一些放射性示踪剂已在临床上用于副交感神经支配的正电子发射断层显像，11CMQNB的PET显像用于评估心脏移植患者［6］和慢性特发性扩张型心肌病患者［7］的心肌毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChRs）的密度和亲和力。2-18F-F-A-85380已被广泛应用于吸烟成瘾的临床前和临床研究、阿尔茨海默病和帕金森病、癫痫和正常衰老，它还可以用于评估人类心脏的副交感神经支配［8］。尽管副交感神经系统放射性示踪剂在心脏成像中的应用有限，但11C-DNP、11CMDDP以及4-18F-FDEⅩ在初步研究中也显示出潜在的效用［9-11］。本文将对这些正电子显像剂的作用靶点（图1）以及研究发展情况作一综述。

1 乙酰胆碱酯酶类心脏副交感神经示踪剂

1.1 11C-多奈哌齐

乙酰胆碱酯酶位于胆碱能突触的突触间隙中，乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱，从而终止胆碱能神经传递。虽然乙酰胆碱酯酶并不仅仅由胆碱能神经元产生，但乙酰胆碱酯酶活性的组织学测量已被用于量化副交感神经、肠神经和心脏神经的胆碱能突触末端的功能［12］。多奈哌齐是一种非竞争性、高亲和力、可逆的乙酰胆碱酯酶拮抗剂，对乙酰胆碱酯酶具有高亲和力（IC50=5.7 nmol/L），并且对乙酰胆碱酯酶的选择性是丁酰胆碱酯酶的1200倍［13］。多奈哌齐有两个甲氧基，很容易用11C标记（图2），这些特征使得多奈哌齐成为用正电子核素标记的良好候选物。11C-多奈哌齐（11C-DNP）通过用6'-O-脱甲基前体11C-CH3I 甲基化制备，具有很高的放射化学产率（7.5～11.1 GBq，200-300 mCi），经衰变校正后，11C-CO2的放射化学产率估计为55%，总合成时间约35 min，比活度大于37 GBq/μmol（1 Ci/μmol），化学和放射化学纯度均大于99%［13］。11C-DNP是一种配体型放射性探针，对于外周器官的乙酰胆碱酯酶密度成像具有良好的药代动力学特性［14］，对副交感神经系统缺陷成像的能力可以成为诊断疾病早期的重要生物标记物［15］。

11C-DNP正电子发射断层显像可能是第一个成功显示全身副交感神经支配的成像技术，并在其他疾病中具有潜在的应用价值，包括糖尿病神经病变［15］。有学者通过微剂量PET技术研究了11C-DNP的分布，动态PET图像显示其在体内通过肝脏和肾脏排出［16］。有学者提供了11C-DNP作为心脏副交感神经支配显像剂在临床前和人体显像研究中的数据，60 min的动态PET扫描显示人体外周代谢较低(＞90%无变化)、具有较高的心脏摄取（标准摄取值=7.4±0.8）和较慢的清除等动力学特性［14-15］。11C-DNP可能在心脏副交感神经支配改变的人群中具有筛选或预后评价的价值。

1.2 N-11C-甲基-3[[(二甲氨基)羰基]氧基]-2-(2',2'-二苯基丙氧基甲基)吡啶

N-11C-甲基-3[[(二甲氨基)羰基]氧基]-2-(2',2'-二苯基丙氧基甲基)吡啶(11C-MDDP)是一种新型潜在的心脏乙酰胆碱酯酶示踪剂（图3）。有研究报道11C-MDDP的放射化学产率为40%～65%，实验大鼠心脏60 min动态PET研究显示了11C-MDDP快速的心脏摄取和血液清除，其平均标准摄取值为0.125±0.034(n=3)［10］。他们还进行了大鼠体内竞争性抑制研究，使用预处理药物新斯的明阻断11C-MDDP，以评估其对心脏组织中乙酰胆碱酯酶的特异性摄取，结果显示，11C-MDDP在大鼠心脏的保留率仅轻微降低。这些结果表明11C-MDDP在大鼠心脏的摄取可能是由非特异性结合或胆碱酯酶结合位点的阻断不足引起的，11C-MDDP在大鼠心脏上的PET显像可能与非特异性结合或胆碱酯酶结合位点的阻断不足有关。

2 烟碱类心脏副交感神经示踪剂

2.1 2-18F-氟-3-[2(S)-甲氧基氮杂环丁烷基]吡啶

烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）介导副交感神经对心脏功能的自主控制，2-18F-氟-3-[2(S)-甲氧基氮杂环丁烷基]吡啶(2-18F-F-A-85380)是α4β2烟碱型乙酰胆碱受体的高选择性激动剂，可以为人类心脏中nAChRs的状态提供新的影像学信息，并为心脏病或神经系统疾病患者的诊断提供新方法［8］。2-18F-F-A-85380是氟-18标记的A-85380的氟类似物，A-85380是由雅培公司开发的一系列3-吡啶基醚的先导化合物［17］（图4）。这个系列不仅对神经元nAChRs亚型有不同的作用，而且具有良好的安全性。2-18F-F-A-85380的结构特征保留了地棘蛙素（一种天然化合物，从厄瓜多尔毒蛙的皮肤中分离出来，也是一种非常有效的高亲和力nAChRs激动剂）的高效性，并赋予了其不具备的亚型选择性。

2-18F-F-A-85380是最早报道的放射性配体的例子之一，该配体通过亲核杂芳族的放射氟化反应引入氟-18［18］。有研究通过两个放射化学步骤合成2-18F-F-A-85380，首先由N-Boc保护的三甲胺前体，使用K-18F-FK222在二甲亚砜中145 ℃加热2 min（或微波活化，100 W加热1 min），用氟-18进行亲核杂芳族取代，然后使用三氟乙酸除去N-Boc保护基团［19-20］。通常可在50～55 min内获得放射化学纯度＞99%、放射性比活度为111～185 GBq/μmol的2-18F-F-A-85380。相对于最初的18F-氟化物，衰变校正后的放射化学产率为68%～72%；后续通过用SepPak®柱纯化方法代替最终的高效液相色谱柱纯化，使总合成时间缩短至仅35 min［21-22］。

近些年，2-18F-F-A-85380 已被应用于心血管成像［9］。一项初步研究结果显示了使用2-18F-F-A-85380对心脏nAChRs进行成像的可行性，在健康志愿者和神经退行性疾病患者的全身PET扫描中显示了良好的靶本底比值，与肺相比，心脏的示踪剂摄取至少高3倍［8］。但这些研究没有关于患者和对照组之间差异的报道，没有尝试动力学建模，因此不排除通过改进的注射方案和动力学建模来识别受体密度和配体亲和力差异的可能性。

3 毒蕈碱类心脏副交感神经示踪剂

3.1 (R，S)-N-11C-甲基-二苯乙醇酸-3-奎宁环酯

(R，S)-N-11C-甲基-二苯乙醇酸-3-奎宁环酯(11CMQNB)是一种亲水性、高度特异性、非代谢性和非选择性的毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂，已在临床上用于心脏副交感神经系统PET成像［23］。11C-MQNB用短寿命正电子核素11C（T1/2=20.38 min）标记，源自二苯乙醇酸-3-奎宁环酯，其结构与谵妄药物阿托品和东莨菪碱有关（图5）。11C-MQNB对心室mAChRs无创定量的潜力已经在狗［24］以及人类［25-26］中得到验证。

11C-MQNB的制备是通过11C甲基化反应实现的。有研究［27］在既往Mazière等［28］的基础上进行改进，使得衰变校正产率从23%增加到49%。最近有学者对11CMQNB的制备提出了进一步的优化，包括使用SepPak®柱纯化取代最终的高效液相色谱柱纯化以及使用捕获溶剂等方法［29］。

有研究指出在已知与心脏自主神经系统平衡改变有关的疾病中，使用11C-MQNB的多次注射方案可评估心肌毒蕈碱型受体的密度和亲和力［6,26］。有学者采用改良的两次注射方案，通过11C-MQNB PET成像对心肌梗死后患者的mAChRs密度进行了评估，与健康对照组相比，远端和边缘区的mAChRs密度明显上调，而梗塞区的mAChRs密度没有明显降低［30］。这些研究表明，心肌梗死患者的mAChRs密度上调使交感神经对心脏电生理的异质性作用减弱从而导致心律失常，但心肌梗死后心脏副交感神经调节障碍是否与心脏mAChRs增加有关需要进一步研究。有学者在20例特发性扩张型心肌病引起的充血性心力衰竭患者（平均左心室射血分数22%±9%）中，使用11C-MQNB进行无创评估mAChRs的密度和亲和力，并与12名正常受试者的值进行比较，结果证明充血性心力衰竭与心肌毒蕈碱型受体的上调有关［7］。

3.2 4-18F-氟代苄基-右苄替米特

右苄替米特被发现于20世纪60年代，在药理活性剂量下，是一种具有高效、非亚型选择性的毒蕈碱受体拮抗剂。20世纪90年代初，已有学者研制出4-18F-氟代苄基-右苄替米特（4-18F-FDEⅩ）（图6），并在啮齿动物身上进行了测试，取得了良好的结果［31］。4-18F-FDEⅩ采用放射化学产率较高的烷基化方法制备，用18F-氟苄基卤化物对(S)-去甲右苄替米特进行烷基化，合成时间约为2.5 h，放射化学产率为10%～12%，比活度大于600 mCi/μmol，放射化学纯度大于95%。

4-18F-FDEⅩ是第一个用于人类的氟-18标记的非亚型选择性mAChRs示踪剂。有学者指出，与碳-11标记的示踪剂相比，氟-18标记的mAChRs PET示踪剂在研究大患者群体和临床应用方面具有更高的效率和更大的成本优势；由于其放射性半衰期几乎为2 h，而碳-11为20 min，所以氟-18标记的示踪剂允许更广泛的分布和批量生产［32］。

有研究证明了心肌对示踪剂4-18F-FDEⅩ的良好摄取，其清除速度比大脑快得多，在100 min时几乎没有滞留，但比肺和血液的清除慢［11］，这些结果表明4-18FFDEⅩ可用于评估心脏副交感神经；并且4-18F-FDEⅩPET显像的有效剂量＜5 mSv，非常适合于人类研究和临床应用。

4 总结与展望

心脏副交感神经成像使我们对病理生理过程产生了新的认识，但在心肌壁较薄的心房，副交感神经系统中神经末梢和受体的分布比心室更密集，再加上乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的快速降解，使得心脏副交感神经成像比心脏交感神经成像更具挑战性，其显像剂的研发相对于交感神经显像剂更难［9］。尽管目前已经成功研发了几种具有应用前景的心脏副交感神经正电子显像剂，并且乙酰胆碱酯酶类、烟碱类和毒蕈碱类三种作用方式的显像剂均已涵盖，但这些显像剂还缺乏足够的动物和人体研究，临床应用的适用范围还在探索之中，未来有望用于评估和管理心血管疾病。