常规MRI信号改变与定量磁敏感加权图像评估高胆红素血症的足月新生儿潜在脑损伤

罗 纯，刘建萍，张丽丽，张仙海，梁栋梁，吴耀忠，高明勇

佛山市第一人民医院影像科，广东 佛山 528000

新生儿高胆红素血症是新生儿时期最常见的疾病之一，持续发展为胆红素脑病（BE）是严重并发症之一，早期若不及时发现治疗，常会遗留各种不可逆转的后遗症，甚至导致死亡［1-2］。目前对于胆红素神经毒性的评价国内外尚无统一公认的诊断标准，主要依靠临床体征及实验室检查；MRI检查双侧苍白球（GP）对称性T1WI高信号是新生儿胆红素脑病特征性的影像表现［1-4］，但尚没有此征象形成的有力有力依据，且在诊断新生儿胆红素脑病时假阳性率较高［1］，容易影响对胆红素脑病的早期诊断和治疗。定量磁敏感成像（QSM）可无创、真实地定量反映组织磁化率的空间分布情况，是近年来国内外的研究热点［2,5-7］。本研究拟通过比较不同血清胆红素水平及正常对照组新生儿常规MRI信号强度的差异及其与总胆红素水平的相关性，以及定量磁敏感加权图像全定量分析的结果的差异及相关性，来进一步揭示高胆红素血症对新生儿潜在脑组织损伤的可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2019年1月～2020年12月所有在我院进行头颅MR检查的新生儿患儿。纳入标准：单胎，出生孕周≥37周的足月新生儿；发现病情至行MRI检查间隔≤10 d；临床和实验室检查资料完整；家属已签署脑MRI常规扫描和定量QSM检查知情同意书。排除标准：围生期窒息缺氧，宫内感染，低血糖等造成脑内异常；合并先天性神经系统发育异常或神经系统疾病；MRI序列不全或存在明显伪影而影响观察和测量。

其中，临床确诊为高胆红素血症的患儿共50 例（胆红素升高组，I组），再根据血清总胆红素水平分轻中度升高组和重度及极重度升高组2 组（Ia 组：血清总胆红素220.6～342.0 μmol/L，n=32；Ib 组：血清总胆红素≥342 μmol/L，n=18）；同期收集48例胆红素不高的无脑相关疾病的足月新生儿为对照组（II组）。所有新生儿入院后均行常规MRI、扩散加权成像（DWI）扫描并检测静脉血血清总胆红素水平；所有患儿中38例患儿进行了定量QSM检查。患者的一般临床资料包括性别（χ2=2.127，P=0.370）、日龄（F=0.305，P=0.738）及体质量（F=1.551，P=0.218）的差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经佛山市第一人民医院伦理委员会批准。

1.2 MRI检查方法

采用Silent 750W 3.0T，signa Architect 3.0T（GE）及1.5T 磁共振（Philips）进行常规MR 检查，所有行QSM的患儿使用Silent 750W 3.0T（GE）进行定量QSM检查。线圈选择：采用8通道/24通道头部专用MR扫描线圈；检查过程中采取适度方式使患儿头部适当固定，患儿均安静睡眠状态下采取平卧位。患儿在MR检查前30 min行肌注鲁米那（2～4 mg/kg）或10%水合氯醛（30～40 mg/kg）灌肠，镇静睡眠后，对所有纳入研究新生儿行常规MR检查及定量QSM检查，扫描期间确保新生儿在扫描仪上头颅静止不动。

扫描序列参数及方案：所有图像均获取轴位图像，行SE 脉冲序列扫描，TE=15 ms，TR=500 ms：获取T1WI序列图像；快速自旋（TSE）脉冲序列扫描，TE=90 ms，TR=4000 ms获取T2WI序列图像；TI=2500 ms，TE=114 ms，TR=9000 ms获取T2压水序列图像；TR=2800 ms，TE=78 ms获取DWI扫描图像；QSM扫描序列：TE=4 ms，TR=82 ms,FOV240 mm×240 mm，矩阵256×256，层厚2.0 mm，翻转角12°；扫描范围均覆盖全脑。

1.3 MR图像分析

由2名神经系统10年以上诊断经验的MR医生对患儿的图像进行双盲阅片、分组，GP信号增高判定通过与内囊后肢进行对比，当GP T1WI信号强度值高于内囊后肢信号时即为T1WI信号增高，对判定存在异议的进行讨论取得一致意见。在常规MR扫描序列上GP、壳核（P）、同层面额叶白质（FWM）及额叶灰质（FGM）最大层面尽量避免脑脊液手动设置ROI 测量T1WI 及T2WI图像上信号强度（SI1/SI2），ROI 5～10 mm2，并计算SI1GP/SI1P、SI1GP/SI1FWM、SI1GP/SI1FGM、ΔSI1（GP-P）、ΔSI1（GP-FWM）、SI1GP/SI2GP、ΔSI1（GP-P）/GP，ΔSI1（GP-P）/ΔSI1（GP-FWM）及ΔSI1（GP-P）/ΔSI1（GP-FGM）。ROI设置方法（图1）。利用GE ADW 4.6后处理工作站的Functool软件（版本9.4.05）对QSM序列进行后处理，设置阈值0.04，回波数为14、15、16获得磁化率定量图像；分别测量双侧苍白球，壳核，内囊后肢，内囊前肢，丘脑底核，丘脑背侧核，大脑脚，小脑齿状核，桥臂，红核黑质及脑干的磁化率，并取平均值。

1.4 统计学分析

采用SPSS22.0统计学软件对数据进行分析。常规MR扫描测量的信号强度及QSM扫描测量得出的磁化率等计量指标如符合正态分布以均数±标准差表示，不符合正态分布的计量资料以中位数（最小值，最大值）表示；两组间均数比较采用t检验或独立样本Wilcoxon秩和检验，多组均数的比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验；采用Pearson线性相关分析法分析总胆红素水平与测量及计算所得值之间相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 常规MR信号改变

胆红素升高患儿更容易出现苍白球T1WI高信号表现（36/12vs13/37，P＜0.001）；SI1GP/SI2GP 组间差异有统计学意义（P=0.034），但SI1GP、SI2GP、SI1P、SI2P、SI1FWM、SI2FWM、SI1FGM、SI2FGM、SI1GP/SI1P、SI1GP/SI1FWM、SI1GP/SI1FGM、ΔSI1（GP-P）、ΔSI1（GP-FGM）、ΔSI1（GP-P）/ SI1GP、ΔSI1（GP-P）/ΔSI1（GP-FGM）、ΔSI1（GP-P）/ΔSI1（GP-FWM）之间的差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。SI1 GP/SI2GP与血清总胆红素水平呈极弱相关关系（r=0.261，P=0.009）；当日龄与出生体质量控制时，SI1 GP/SI2GP、SI1GP/SI1FGM 及ΔSI1（GP-P）/ΔSI1（GP-FGM）呈轻度相关（r=0.380，P=0.032；r=0.458，P=0.011；r=0.434，P=0.018，表2）。

表1 各组患儿常规MR信号强度及各计算值之间的差异Tab.1 Differences between conventional MRI signal intensity and the calculated values of children in each group(Mean±SD)

表2 常规MR信号强度及各计算值与血清总胆红素水平的相关性研究Tab.2 The correlation between the conventional MR signal intensity and the calculated values with serum total bilirubin level

2.3 定量磁敏感加权图像

胆红素升高组与对照组之间苍白球、壳核、丘脑底核及脑干的磁化率之间的差异均有统计学意义（P＜0.001、P=0.001、P=0.029、P＜0.001，表3），且苍白球及丘脑底核与血清总胆红素水平呈轻度相关（r=-0.419，P=0.011；r=-0.391，P=0.018），而壳核及脑干与血清胆红素呈中度相关（r=-0.620，P＜0.001；r=-0.630，P＜0.001，表4）。发现脑出血/头皮血肿/硬膜下血肿患儿19例。

表3 胆红素升高组与对照组之间各核团磁化率的差异Tab.3 Differences in the magnetic susceptibility of each nucleus between the elevated bilirubin group and the control group(Mean±SD)

表4 所有进行QSM检查的患儿各核团磁化率与血清总胆红素水平之间的相关性研究Tab.4 The correlation between the magnetic susceptibility of each nucleus and the serum total bilirubin level in all children who underwent QSM examination

3 讨论

新生儿高胆红素血症可发展为病理性黄疸，如不及时干预治疗，可造成神经系统永久性损害甚至死亡［1,3］。近年来，高领产妇增多，高危新生儿增多，新生儿高胆红素血症有上升趋势［8］。目前高胆红素血症以血清总胆红素水平为诊断标准，且是风险评估及处理的主要参考依据［9-10］，但其敏感度和特异性都不高，仅凭血中胆红素改变评价患儿的潜在脑损伤并不全面、可靠。

新生儿时期各神经核团代谢旺盛，耗氧量及能量需求大，故血清胆红素超选择性沉积于苍白球等深部灰质核团，引起神经胶质细胞的线粒体功能改变，最终导致神经元细胞凋亡［1,3］。研究表明双侧对称性的苍白球T1WI 高信号是新生儿急性胆红素脑病的特征性表现［1,4,8-12］。本研究与既往研究结果一致，胆红素升高患儿更容易出现苍白球T1WI高信号表现，高胆红素血症患儿出现苍白球T1WI高信号的例数达75%。但新生儿髓鞘化的程度随着时间的变化而改变，髓鞘中丰富的髓磷脂由于含有较高的脂肪成分同样显示为T1高信号［1］，所以T1信号变化的敏感性和特异性易受出生日龄及正常的髓鞘化信号所影响［13］；且不同的检查设备、不同的参数设置均可导致T1WI信号强度存在差异，缺乏定量或半定量分析标准，极易造成诊断结果的偏倚［1,14］。有学者通过测量新生儿双侧苍白球的T1WI信号强度将其量化，在控制机型等条件下T1WI信号强度与胆红素水平具有一定相关性［1,8］，但可重复性极低。部分学者发现虽然单纯测量T1WI信号强度在与血清总胆红素、非结合胆红素水平不存在明显相关性［12,14-15］；但苍白球与壳核T1WI信号比值（GP/P）［12,16-17］或苍白球与背侧丘脑T1WI信号比值［8］等可帮助对新生儿胆红素脑病进行分级及帮助判断患儿预后。本研究中通过GP/P、GP/FWM、GP/FGM 的SI1 比值、ΔSI1（GP-P）、ΔSI1（GPFWM）、GP的SI1/SI2比值、ΔSI1（GP-P）/GP、ΔSI1（GPP）/ΔSI1（GP-FWM）及ΔSI1（GP-P）/ΔSI1（GP-FGM）等值计算出苍白球与壳核的相对信号强度，以试图找出不受影响的信号强度量化指标。但与既往结果不同的是，本研究中各组间除了GP的SI1/S2比值差异有统计学意义（P=0.034）外，其余各信号强度及计算值的差异均无统计学意义；且仅苍白球T1WI信号强度与T2WI信号强度之比与血清总胆红素水平呈极弱相关关系，即使除去日龄及体质量的影响，也仅有SI1 GP/SI2GP、ΔSI1（GP-P）/ΔSI1（GP-FGM）与血清总胆红素呈极弱相关关系。这表明信号强度可能与患儿胆红素水平及患儿髓鞘化的不同存在一定的相关性，但由于检查设备不同、参数设置条件不同以及患者个体差异，导致所测信号强度存在差异，无法获得统一的量化标准；另外，虽然苍白球在胆红素脑病中最易受累，但壳核也属于代谢活跃的基底节区神经核团，既往研究均可以观察到高胆红素血症患儿丘脑底核等亦可出现T1WI高信号［8-11］，部分患儿甚至出现壳核信号增高，且胆红素水平越高累及核团越广泛［9］，故笔者认为这也是造成GP/P比值等计算值与胆红素水平没有相关性的原因。

随着MR功能成像的不断发展，许多学者将多种脑功能成像作为早期脑损伤的生物标志物，以帮助更好地理解胆红素诱导的神经损伤的发病机制［1,2,18-20］，但结果差异较大。有研究表明DWI及ADC对于新生儿胆红素脑病患儿的早期诊断没有意义［9,11］；部分学者发现1HMRS［1,18,20］及DTI［2,21］等可以成为诊断胆红素脑病的辅助工具，但结果却差异较大；有学者应用T1 mapping成像技术，发现苍白球和内囊后肢T1 mapping测得的T1值在各组间的差异有统计学意义，而丘脑和壳核的差异无统计学意义［14］。QSM是一种相对较新的MR功能成像技术，用于测定生物组织的磁化特性，由于去除了主磁场对相位的影响，可不限磁场强度地进行比较，理论上只要是组织结构间存在磁敏感差异的组织，如静脉血、铁、含铁血黄素及钙化等，均可在图像上显示出来，且具有较高的重复性［6,22-23］。新生儿血清胆红素浓度（尤其是非结合胆红素）明显上升时，非结合胆红素则会通过血-脑脊液屏障进入脑组织，沉积在基底节神经核团、丘脑、丘脑底核、大脑皮质、脑干网状结构等部位，通过抑制脑细胞氧化磷酸化过程进而产生脑损伤，其中苍白球为最常受累的部位［1］。但未结合胆红素的选择性沉积是否通过影响各种物质的沉积及含量［2］，从而导致患儿该部位磁化率的改变尚未可知。本研究中，胆红素升高组与对照组之间苍白球、壳核、丘脑底核及脑干的磁化率之间的差异均有统计学意义；且壳核及丘脑底核与血清总胆红素水平呈轻度相关，而苍白球及脑干与血清胆红素呈中度相关。目前对其发生机制尚不清楚，但除了苍白球，胆红素升高组和正常对照组之间壳核及丘脑底核磁化率之间的差异也有统计学意义，这表示磁化率可能可以先于常规MR信号改变提示更多的神经核团的潜在损伤，且使得定量评估潜在脑损伤成为可能。本研究表明除了神经核团，脑干磁化率两组之间的差异也有统计学意义，且也与血清总胆红素水平呈中度相关。一项小鼠胆红素脑病模型显示延髓，桥脑及小脑由于胆红素过度聚集促进髓鞘碱性蛋白基因的激活及MBP丢失，造成髓鞘形成不良［24-25］；脑干含大量的上下行纤维，是听神经通路的传导部位，廖继妍等胆红素脑病发生前即可出现脑干听觉诱发电位异常，提示脑干损伤可能先于神经核团［25］；这也既往关于胆红素脑病听觉通路的DTI研究相符，听觉通路FA值与听觉损伤程度呈负相关，该作者认为高胆红素血症患儿听觉通路神经纤维束存在一定程度的髓磷脂的破坏，丢失或髓鞘化不良［21］；而本研究也从QSM的角度证明了此观点。另一研究表明磁敏感加权成像还可以提高高胆红素血症患儿颅内出血检出率［26-27］，本组病例中发现高胆红素血症组患儿有19例。

本研究的局限性体现在：病例数较小，且未获得部分患儿家属的同意，无法将所有的患儿都进行QSM检查，尚需更多病例展开进一步研究；手工勾画ROI可能具有一定的主观性，且由于新生儿患者灰白质分界尚不清，各灰质核团边界欠清，较易出现误差。本研究仅针对患者QSM及常规信号进行研究，还需进一步DTI、MRS等其他相关脑功能成像及随访研究进一步探讨及阐明胆红素脑病患儿潜在脑损伤的原因及随访研究。

综上，针对高胆红素血症新生儿，单纯评价苍白球T1WI高信号有一定的诊断意义，但常规MR信号强度与血清胆红素是否升高没有明确相关性；而在QSM定量评估发现苍白球、壳核、丘脑底核及脑干QSM测定的磁化率与患儿的总胆红素水平有一定的相关性，可能提示QSM定量评估可能可以更早的发现高胆红素血症新生儿潜在脑损伤。