子宫内膜癌组织中DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表达详情

覃彩凤 杨进琼 许雪珍

1 广东省高州市人民医院妇科二区 525200； 2 暨南大学附属第一医院妇产科

子宫内膜癌是一种常见于妇科的恶性肿瘤，诱发因素则是子宫内膜受到雌激素过度刺激，而高危因素主要有卵巢疾病、不孕不育、绝经、糖尿病、高血压、肥胖等[1]。该疾病在绝经女性和围绝经期女性中发生率较高，主要临床症状为阴道异常排液和阴道出血。每年新发病例和死亡病例均较高，严重威胁女性身心健康，近几年有临床研究显示，部分地区子宫内膜癌患病率高于宫颈癌。子宫内膜癌发病机制至今仍未完全明确，但是研究证实和机体雌雄激素的分泌密切相关，且与原癌基因异常激活和细胞异常增殖有关[2]。DBP属于过氧化物酶蛋白。多项临床研究显示，DBP在肝癌组织、乳腺癌组织中表达水平显著提升，且在肝癌大鼠组织中也有高表达[3-4]；MAPK对细胞翻译重要信号系统起介导作用，多细胞生理过程均有此信号通路的参与，而MAP2K4等激酶组分异常活动与肿瘤有关[5]。癌基因会促进肿瘤细胞代谢，氧糖酵解是供给癌细胞的主要能量，其水平异常也有可能与肿瘤进展相关。有学者研究显示，机体糖酵解时ATP可合成PKG1，在多种肿瘤疾病中起重要作用。多项临床研究显示，胃癌、结直肠癌等癌症的发病与进展和ZIC1关系密切。以上因子均与子宫内膜癌有一定关联性，因此本文对子宫内膜癌组织中DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表达水平和对预后预测价值进行了分析。详情如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 将本院2012年10月—2016年6月期间诊治的84例子宫内膜癌患者纳入实验组，选择同期在本院诊治的84例子宫良性病变患者为对照组，对其临床资料进行回顾性分析。纳入标准：以上患者全部有临床病理资料，且经病理确诊；开展本研究前未进行放化疗；患者临床资料完整，且持续随访5年。所有患者同意本次研究内容，本研究获得医院伦理委员会批准。排除标准：中途退出或者随访失联患者；3个月内使用激素药物治疗患者；合并免疫系统疾病患者；合并其他肿瘤患者。实验组患者年龄40～67岁，平均年龄(53.47±4.26)岁；手术分期：Ⅳ期3例、Ⅲ期37例、Ⅱ期21例、Ⅰ期23例；腺鳞癌1例、浆液性乳头状腺癌10例、透明细胞癌4例、腺癌69例。照组患者年龄42～67岁，平均年龄(54.69±3.87)岁。两组患者一般资料对比无明显差异(P>0.05)。

1.2 方法 两组患者均进行手术治疗，术后采集病灶组织和周边正常组织，对其使用中性福尔马林(4%)进行固定，通过石蜡包埋，莱卡组织切片机持续切片，厚度为4μm，以免疫组织化检测病灶内DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4。阳性：黄色颗粒存于细胞核内或者细胞胞浆，400倍镜下着色强度。阳性细胞占比评分，0分：无阳性细胞；1分：少于10%阳性细胞数；2分：阳性细胞数10%～50%；3分：阳性细胞数51%～75%；4分：阳性细胞数超过75%[6]。染色强度评分，0分：无着色；1分：淡黄色；2分：棕黄色；3：分棕褐色[7]。阳性细胞占比评分与染色强度评分乘积为免疫组化得分，阴性(低表达)为得分≤1，阳性为得分2～3分，阳性(高表达)为得分≥4[8]。

1.3 观察指标 记录两组患者病灶组织DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表达水平；对患者随访5年并记录子宫内膜癌患者生存详情，分析DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表达和总体复发率的关系。

2 结果

2.1 病灶组织DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表达情况 实验患者病灶组织DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4均为高表达，且评分均高于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组病灶组织DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表达评分比较分)

2.2 实验组复发和未复发患者病灶组织DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表达情况 对实验组患者进行了5年随访，有21例复发、63例未复发。复发患者的病灶组织DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4评分显著高于未复发患者(P<0.05)。详见表2。

表2 实验组复发和未复发患者病灶组织DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表达评分对比分)

2.3 DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表达和实验组患者预后 随访5年，分别按照DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4的表达情况分为阴性组和阳性组，阴性组的未复发率均高于相应阳性组(P<0.05)。详见表3。

表3 DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表达和实验组患者预后情况[n(%)]

3 讨论

子宫内膜癌是女性特有恶性肿瘤之一，严重威胁女性身心健康，该疾病绝经后女性占比70%～75%，发病中位年龄为55岁，且近几年发病率显著增加，发病率逐渐接近于宫颈癌，且患者发病年龄日益下降[9]。该疾病主要有两种类型，即Ⅰ、Ⅱ型子宫内膜癌，Ⅰ型子宫内膜癌具有雌激素依赖性，占比较高且预后质量高，多数学者认为该疾病与雌激素有一定关联性[10]；Ⅱ型子宫内膜癌恶性程度较高，而至今仍未明确其发病机制，预后较差，老年体弱女性占比较高。90%左右的患者发病初期会出现阴道异常出血，绝经后患者出血量少，未绝经患者则月经异常、流血不止，如果情况严重还会发生阴道大出血。此外发病患者还会出现阴道异常排液，发病初期有少量血性分泌物或者浆液，随着疾病进展则有脓血样液体。但是以上症状无明显特异性，晚期时才被确诊，致使其错失最佳治疗时机，预后质量较差，因此需要及早有效诊治和评估预后。

多项临床研究显示，DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4与子宫内膜癌进展有直接或者间接的联系。PKG是一种存于哺乳动物细胞的蛋白激酶，主要有2种亚型，其中PKG1最为常见且广泛分布，主要分布在肠平滑肌细胞、血管、血小板、神经元以及血管平滑肌细胞。有学者研究显示，PKG1高表达情况常存于癌细胞内，多种癌细胞组织学分级和PGK1呈正相关，在癌症进展中发挥重要作用[11]。PKG1高表达可在一定程度上延缓或者抑制肿瘤细胞的发展和侵袭，有抗肿瘤作用。还有临床研究认为，PGK1能够抑制癌细胞血管内皮生长因子，这可能是凋亡通路MEKKl/MEK4/JNK有PGK1参与[12]。癌细胞的生长、增殖、侵袭和糖酵解代谢有一定关联性，有氧糖酵解可经PGK1有效调节，因此，检测癌组织中的PGK1表达水平可对病情进行评估；在人体正常发育生长中均有ZIC1蛋白参与。有许多文献显示，在神经系统发育过程中，细胞分化与增殖均和ZIC1相关[13]。有学者认为，ZIC1表达异常参与了多种癌症细胞的繁殖、生长，且和癌症恶性生物学行为具有一定联系[14]。许多研究学者一致认为癌细胞中ZIC1高表达会对MAPK、PI3K和Shh信号通路造成一定影响[15]；在MAPK信号途径下游有MAP2K4存在，外源信号刺激细胞后MAPK信号传递方式主要依靠信号级联进行，MAPKK苏氨酸和丝氨酸残基经MAPKKK磷酸化，MAPK经后MAPKK激活，MAP2K4经磷酸化激活，而p38 MAPK和JIK MAPK可经mP2K4进行磷酸化激活。p38 MAPK和JIK MAPK可以对炎性反应进行调控，并参与了肿瘤的发生和进展。有研究显示，JIK MAPK与MAP2K4对肿瘤进展有促进作用，MAP2K4异常表达或者突变在多种癌症疾病的发病中发挥一定作用[16]。目前，公认MAP2K4能够抑制肿瘤进展，但是还有研究发现，MAP2K4可以促癌发展，在前列腺癌、胰腺肿瘤、乳腺肿瘤等恶性肿瘤中，MAP2K4可促进肿瘤细胞远处转移。说明MAP2K4能够促进细胞恶化发展并使其凋亡，存在双重特异性。

本文结果显示，对照组的病灶组织DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表达评分显著低于实验组(P<0.05)；未复发患者的病灶组织DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表达评分显著低于复发患者(P<0.05)；ZIC1、DBP、PKG1、MAP2K4阳性患者的5年未复发率明显低于其阴性患者的5年未复发率(P<0.05)。在子宫内膜癌患者中，病灶组织DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4高表达者预后较差，5年内复发率稍高。由此可见，病灶组织中DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表达可辅助判断子宫内膜癌患者预后。但是本研究中所选择患者人数较少，后续仍需扩大样本量进一步深入研究。

综上所述，子宫内膜癌组织中DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4出现高表达情况，高表达者5年内复发率高，可通过其表达水平判断预后，临床应用价值较高。