儿童原发性纵隔淋巴上皮癌2例临床病理分析

王一真，陈 莲，方 园，储 婧，黎绍梅

淋巴上皮癌是一种涉及全身多器官的罕见上皮恶性肿瘤，具有特殊的流行病学及临床病理学特征。目前，原发于儿童纵隔的淋巴上皮癌尚未见文献报道。本文现报道2例儿童纵隔淋巴上皮癌，探讨其临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断、治疗及预后等，以提高临床与病理医师的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2019～2020年复旦大学附属儿科医院安徽医院和复旦大学附属儿科医院存档的儿童原发性纵隔淋巴上皮癌标本各1例，均有完整的临床病理资料，患者术前均未行放、化疗。电话随访截止日期为2021年7月1日。

1.2 方法2例活检标本常规病理制片，分别行HE、免疫组化EliVision两步法和原位杂交检测。一抗CK5/6、p63、CD20、CD30、CD3、TdT、TTF-1、ALK、免疫组化试剂盒及EBER原位杂交试剂，均购自福州迈新公司。原位杂交检测严格按试剂盒说明书进行操作。切片均由病理科两名高年资医师进行复诊。

2 结果

2.1 临床及影像学特征2例患儿均为男童，分别为7和13岁；均因上呼吸道感染就诊，CT示右侧前纵隔占位，与胸壁界限不清，肺及胸腺均未见肿瘤(图1)。

2.2 病理检查眼观：灰白、灰红色碎组织，大小1.2 cm×0.8 cm×0.3 cm～1.5 cm×1.0 cm×0.5 cm，切面灰红色，质中。镜检：在淋巴细胞和纤维间质背景中可见呈巢团状、条索状(图2)或散在的上皮样瘤细胞(图3)，瘤细胞体积大，1～2个组织细胞大小，胞核空泡状、异型，核仁明显。其中例1伴灶性淀粉样坏死。

2.3 免疫表型2例瘤细胞CK5/6(图4)及p63(图5)均阳性；CD30、ALK、CD20、TdT及TTF-1均阴性，浸润的淋巴细胞CD3阳性。

2.4 原位杂交检测2例EBER原位杂交检测均阳性(图6)。

2.5 治疗及随访2例均行化疗，例2同时行放疗。2例患者随访6～19个月，均存活。

3 讨论

淋巴上皮癌是一种少见的上皮恶性肿瘤，发生于胸腔内，以肺及胸腺最多见[1]。WHO(2021)胸部肿瘤分类中将其归入鳞状上皮癌，并建议不再使用“淋巴上皮瘤样癌”的名称[2]。肺部淋巴上皮癌具有明显种族及地域性分布特点，以亚洲尤其是我国华南地区高发，发病年龄8～88岁[3-5]，儿童患病极少见。发生于纵隔部位者少有报道，成人纵隔淋巴上皮癌也仅为个案报道[6-7]，分别发生于前纵隔和后纵隔，发生于儿童尚未见报道。本组2例发生于儿童、青少年，祖籍为安徽，未在华南地区生活和学习。肺及胸腺的淋巴上皮癌均无特异性临床症状，本组2例均因上呼吸道感染就诊，CT示前纵隔占位。

淋巴上皮癌镜下见界限不清的上皮性肿瘤细胞，呈合体状生长，可有明显泡状核，且伴不同程度的淋巴细胞浸润。在较多淋巴细胞及纤维间质背景中见片巢状、条索状或散在分布的肿瘤细胞。肺部淋巴上皮癌细胞表达CK5/6和p63上皮性标记[3]，不表达CK7、TTF-1及神经源性标记，而胸腺淋巴上皮癌通常呈EMA和CK共表达[8]。本组例1瘤细胞呈巢团状被淋巴细胞包绕，例2瘤细胞则呈条索状或散在分布，免疫表型均与肺淋巴上皮癌相同。

鉴别诊断：(1)转移性鼻咽癌，儿童鼻咽癌与EB病毒均具有相关性，组织学及免疫表型均与淋巴上皮癌类同，故应从临床症状、影像学表现排查鼻咽部原发病灶来明确诊断。(2)霍奇金淋巴瘤，淋巴细胞为主型及混合细胞型的组织学与瘤细胞散在分布于淋巴细胞背景中的淋巴上皮癌极其相似，但霍奇金淋巴瘤具有特征性R-S细胞，且表达CD30、CD15，不表达上皮标记，有助于鉴别诊断。(3)黑色素瘤，可表现为大的泡状核伴明显的核仁，但瘤细胞胞质内具有黑色素颗粒且表达S-100、HMB-45和Melan-A。其免疫表型与淋巴上皮癌不同，可资鉴别。

①②③④⑤⑥

目前，淋巴上皮癌的发病机制尚有争论，但其与EB病毒的相关性已被公认，头颈、涎腺、肺部、胃部的淋巴上皮癌均与EB病毒感染相关[3,9-10]，且肺部淋巴上皮癌EB病毒表达亦与种族和地区有关，大多数亚洲患者表达EB病毒，绝大多数非亚洲患者不表达EB病毒[3]。文献证实EB病毒的编码产物LMP1与淋巴上皮癌的发生最为密切，是最早被确定的具有独立致癌活性的原癌蛋白，可以通过NF-κB通路促进DNMT1表达上调，最终DNA甲基化失衡，导致大量抑癌基因启动子区域呈超甲基化状态，使其基因表达沉默失去抑癌活性[11]。亦可促进糖酵解限速酶己糖激酶2的表达增加，其与肿瘤的放疗抵抗及不良预后密切相关[12]。本组2例均表达EBER，提示儿童纵隔淋巴上皮癌与EB病毒具有相关性。有文献报道淋巴上皮癌中病毒与宿主细胞基因断裂重组导致癌基因与抑癌基因的活化失衡是肿瘤发生的关键因素[13]。

淋巴上皮癌早期行手术切除为主，晚期多采用联合疗法。有文献报道在各部位的淋巴上皮癌中均存在PD-L1基因扩增或PD-L1蛋白表达，提示免疫检查点抑制剂治疗是可选的治疗方法[13]。研究已证实肺淋巴上皮癌的患者接受免疫疗法的预后显著优于传统化疗[14]，其5年生存率亦显著高于同部位的其它癌症[3]，提示丰富的淋巴细胞背景可能代表机体具有较好的肿瘤免疫反应有关[10]。但胸腺淋巴上皮癌具有转移至其他器官的潜能，因此预后通常较差。本组2例均未行手术治疗，仅行化疗或放疗，确诊后6～19个月均存活，儿童患者的预后仍有待积累更多病例进行观察及随访。

原发于儿童的纵隔淋巴上皮癌临床罕见，表现为咳嗽、胸闷等非特异性症状。组织学形态为淋巴细胞和纤维间质背景中可见上皮样瘤细胞，表达CK5/6及p63，与EB病毒感染相关。其应与转移性鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤及黑色素瘤等鉴别；具体发生机制、规范化治疗方案制定以及预后等，需积累更多病例进一步分析。