女性生殖道具有原位胃型腺癌形态病变23例临床病理分析

顾伟勇，张丽虹，张斐然，李 静，杨 霞，王 超

WHO(2014)女性生殖器官肿瘤分类对子宫颈腺癌提出新分类，即胃型腺癌，具有胃型黏液上皮分化的特点，表达胃幽门腺标志物HIK-1083和MUC-6[1-2]，与子宫颈普通型腺癌具有不同的发病机制。近年文献已报道许多表现为胃型黏液分化的良性和恶性子宫颈腺体病变。WHO(2020)女性生殖器官肿瘤分类中认为不典型叶状增生也是原位胃型腺癌的表现形式，均为浸润性胃型腺癌的癌前病变，不典型叶状增生具有独特的形态学特点。本文旨在探讨23例女性生殖道具有原位胃型腺癌形态病变的临床病理学特征，并将3例输卵管具有原位胃型腺癌形态病变与其对应的子宫颈病变进行形态学及免疫组化结果对比分析，鉴别其为转移性病变还是原发性病变，以期能正确认识和诊断原位胃型腺癌。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2014～2021年复旦大学附属妇产科医院诊治的23例女性生殖道具有原位胃型腺癌形态病变。查阅其临床病理资料，复阅病理切片，所有病理切片均经两名以上高年资病理医师阅片确诊。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，免疫组化染色采用EnVision法。一抗包括MUC-6、CK7、CK20、CDX2、p16、p53、Ki-67，均设阴性和阳性对照。应用RNAscope原位杂交技术检测高危型HPV E6/E7 mRNA的表达。

2 结果

2.1 临床特征23例患者年龄31～81岁，平均51.4岁，中位年龄50岁。8例患者伴有长时间的阴道排液或白带增多病史(例2、4、6、13、15、18、19和21)，其中2例为水样白带(例2和15)。8例(例1、3、5、9、10、12、14和16)子宫颈脱落细胞学检查发现异形细胞。1例(例7)因阴道出血就诊，阴道镜活检诊断为子宫颈原位胃型腺癌。2例(例11、22)因子宫颈管占位活检发现子宫颈病变。1例(例20)因子宫肌瘤行全子宫切除术发现子宫颈病变。1例(例8)因子宫脱垂行子宫颈切除术后发现子宫颈病变。1例(例23)因发现左下腹包块就诊。2例(例4、22)被证实患有Peutz-Jeghers综合征(P-J综合征)。23例患者中早年病例(例6)和会诊病例(例10、11、13)术前未行HPV检查，余19例术前HPV检查，其中2例(例3、9)高危HPV检查阳性，余17例HPV检查均阴性。13例(例2～5、7、9～12和14、15、20、23)行全子宫+双侧附件切除术，2例(例21、22)输卵管病变患者因子宫颈浸润性胃型腺癌行广泛全子宫+双侧附件切除+盆腔淋巴结清扫术，4例(例13、16～18)行全子宫+双侧输卵管切除术，例19行全子宫+双侧输卵管切除及左侧部分卵巢切除术。例6行全子宫+双侧输卵管切除术及双侧卵巢活检。例1和例8分别行子宫颈锥切术及子宫颈切除术后来我院会诊确诊。2例(例21、22)患者因子宫颈浸润性腺癌行放、化疗。例23术后行化疗(表1)。

表1 23例女性生殖道原位胃型腺癌形态病变的临床特征

2.2 病理检查

2.2.1眼观 10例(例2、4、6、10、12、13、16～19)表现为子宫颈管边界较清楚的蜂窝状病灶，部分病例肿块位置较深。例3、5、7～9、11、14、15及20仅表现为子宫颈重度糜烂。2例(例21和22)表现为累及子宫颈、子宫下段、子宫体及阴道壁的灰黄色肿LEGH.叶状增生；ALEGH.非典型叶状增生；MCT.黏液性囊腺瘤；GAS.胃型腺癌；SCTAT.环小管性索瘤；TH.全子宫切除术；RH.广泛全子宫切除术；BSO.双侧附件切除术；BS.双侧输卵管切除术；BOB.双侧卵巢活检术；PEL.盆腔淋巴结清扫术块，例23见子宫颈病灶累及子宫下段形成毛糙区。1例(例2)见双侧卵巢单房性囊肿，1例(例23)左侧卵巢多房性囊肿，局部区域质硬。所有病例输卵管均无肉眼可见的病变。

2.2.2镜检 子宫颈病变主要位于鳞柱交界处及子宫颈管。2例(例3、6)病变沿子宫颈管向子宫颈外口侧蔓延累及子宫颈阴道部(图1)。原位胃型腺癌细胞边界清楚，胞质丰富，呈空泡状、泡沫状，色苍白或噬酸性，核异形性明显。子宫颈原位胃型腺癌可伴或不伴子宫颈叶状增生(lobular endocervical glandular hyperplasia, LEGH)和(或)不典型叶状增生(atypical lobular endocervical glandular hyperplasia, ALEGH)结构，无间质浸润。除例3、5、7～9、11、14、15、20及3例输卵管病变外，其余病例均可见原位胃型腺癌合并LEGH和(或)ALEGH。LEGH表现为小到中等大小的腺体增生，并聚集成小叶状结构，小叶中心部为一较大腺体，黏液腺上皮细胞呈柱状，单层排列，细胞质淡染或粉红色，细胞核小，无异形性，整齐排列于基底部。ALEGH是在叶状增生的基础上出现了腺上皮增生，向腺腔内形成乳头，细胞有轻至中度异形性(图2)。与LEGH及ALEGH相关的原位胃型腺癌表现为在LEGH或ALEGH的基础上细胞出现了显著的异形性，可见核分裂象和核仁(图3)。与LEGH和(或)ALEGH无关的原位胃型腺癌常常发生于简单的胃型黏液化生(simple gastric mucinous metaplasia, SGM)的基础上，可见重度异形细胞全部或部分取代了SGM的黏液上皮(图4)。例3、4、7，12和15可见杯状细胞(图5)。例22双侧卵巢见环小管性索瘤(图6)，呈多灶的散在分布的肿瘤细胞巢。3例输卵管病变中的2例(例21、22)位于左侧输卵管伞端(图7)，1例(例23)位于双侧输卵管壶腹部，例2双侧卵巢单房的黏液性囊腺瘤，例23见左侧卵巢浸润性黏液腺癌，具有胃型分化的特点。3例(例1、6、20)患者术后切缘有残留病变。

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩

2.3 免疫表型CK7均呈阳性，CK20及CDX2阴性或局灶阳性。MUC-6呈弥漫阳性或灶性阳性(图8、9)。1例(例21)输卵管病变呈p16弥漫强阳性，19例p16呈阴性或局灶阳性。p53在5例(例7、14、17、21和23)中呈突变型，其中3例(例7、14、17)为弥漫强阳性突变型(图10)，2例(例21、23)呈全阴性突变，18例p53呈野生型。Ki-67增殖指数为30%～50%。3例输卵管病变与其子宫颈病变的CK7、p16、MUC-6和p53具有相同的免疫表型(表2)。

表2 3例输卵管病变与其子宫颈病变的免疫组化结果对比分析

2.4 RNAscope原位杂交除会诊病例外，所有病例均行RNAscope原位杂交检测，高危型HPV均阴性，包括2例术前HPV阳性病例。

2.5 随访术后随访时间4～82个月，2例(例4、20)术后行阴道镜检查发现阴道壁胃型分化的黏液腺体，其中1例(例20)行部分阴道切除术，确诊为阴道原位胃型腺癌。1例(例1)失访，余病例无瘤生存，包括3例合并子宫颈胃型腺癌患者。例23随访时间短，需较长时间随访来确定其预后情况。

3 讨论

随着子宫颈细胞学筛查的普及及HPV疫苗的应用，发达国家的子宫颈鳞状细胞癌发病率逐年下降，而子宫颈腺体病变的比例不断提高[3-4]。绝大多数子宫颈腺体病变与高危HPV感染有关，少数腺体病变如中肾管癌、透明细胞癌等与高危HPV感染无关[5-6]。近年发现另一组与高危HPV感染无关的子宫颈黏液腺体病变，包含从良性至恶性的一系列具有胃型分化特征的病变[7-9]。WHO(2014)女性生殖器官肿瘤分类中子宫颈腺癌出现新的类型—胃型腺癌，先前被大家熟知并存在诊断困难的子宫颈微偏腺癌即为高分化胃型腺癌。许多文献报道的胃型腺癌特指分化差和(或)细胞具有显著异形性的胃型腺癌。因此，本文提及的子宫颈胃型腺癌不包括子宫颈微偏腺癌[8, 10-11]。WHO(2014)女性生殖器官肿瘤分类出版以前，大家对胃型腺癌知之甚少，回顾我院病理资料库发现曾经诊断“子宫颈微偏腺癌合并普通型腺癌”的病例即为同时存在高分化的微偏腺癌成分和异形性明显的胃型腺癌成分的肿瘤。

在形态学上，子宫颈原位胃型腺癌可与LEGH和(或)ALEGH无关，也可以发生于LEGH和(或)ALEGH的基础上。本组病例中常见混合有SGM的原位胃型腺癌，SGM是缺乏LEGH的复杂结构单管状腺体，无细胞异形性。SGM的细胞形态与LEGH相似，胞质粉染、苍白，而非正常子宫颈腺体的嗜碱性胞质。在实际工作中，SGM与正常子宫颈黏液腺体难以鉴别，子宫颈腺上皮受到炎症、活检等刺激后的反应性子宫颈腺上皮胞质也会粉染、苍白，类似胃型分化的腺上皮胞质特征。因SGM和原位胃型腺癌共存，有学者推测，SGM是一种分化极好的原位胃型腺癌，或者为原位胃型腺癌的前期病变[12]。然而，SGM诊断困难，通常是在查见明确的胃型分化的黏液性病变后，如叶状增生或不典型叶状增生，才会考虑病变周围SGM存在的可能。

输卵管原位胃型腺癌更为罕见，本组有3例输卵管具有原位胃型腺癌形态病变均同时合并子宫颈浸润性胃型腺癌，其中1例同时合并左侧卵巢伴胃型分化的浸润性黏液腺癌。胃型分化的黏液腺上皮病变常见于女性生殖道的多个部位受累，如子宫内膜、输卵管及卵巢，也可累及一些罕见部位，如网膜、腹膜等[10,13]。文献将同时累及女性生殖道2个及2个以上部位的具有胃型分化特征的黏液性病变称之为女性生殖道同期发生的黏液上皮化生和肿瘤(synchronous mucinous metaplasia and neoplasia of the female genital tract, SMMN-FGT)[2, 9-10, 13]，SMMN-FGT的诊断必须除外转移性癌。作者将本组3例输卵管病变与子宫颈病变进行形态学及免疫组化结果对比分析，发现输卵管病灶与子宫颈病灶具有相似的组织学形态和免疫表型。因此，3例输卵管病变应认为子宫颈胃型腺癌转移，其表现为输卵管黏膜受累，并在该部位形成类似原位癌的形态[13]。

在行病理诊断时，病变周围如果有LEGH或ALEGH的结构，做出原位胃型腺癌的诊断并不困难，当病变呈单管状时与普通型原位腺癌形态上有相似性。以往认为出现杯状细胞是子宫颈普通型腺癌的表现之一，本组病例及文献报道的病例中均有原位胃型腺癌出现杯状细胞的情况，且老年女性更易出现[12]，故出现杯状细胞不是鉴别HPV相关性原位腺癌和胃型原位腺癌的标志。HIK-1083和MUC-6在胃型黏液分化的腺上皮中表达也有一定的作用，HIK-1083具有较高的特异性，而MUC-6敏感性较高，因此在临床工作中大多同时使用两者用于诊断。p16和p53在原位胃型腺癌和普通型原位腺癌的鉴别诊断中有一定的意义，p16在普通型腺癌中呈弥漫强阳性，在胃型黏液分化的腺体病变中常阴性或局灶阳性。Peng等[14]报道1例和P-J综合征相关的子宫颈胃型腺癌，p16弥漫强阳性，而患者术前高危型HPV检测为阴性。本组例21术前高危型HPV检测阴性，术后应用RNAscope原位杂交检测HPV阴性，均除外高危HPV感染，而p16在此例所有病灶中均弥漫强阳性，因此p16的表达未必与HPV感染有关[14]，RNAscope原位杂交检测HPV感染情况较可靠[15-16]，本组除会诊病例以外，所有病例均行RNAscope原位杂交检测，HPV均阴性，包括2例术前HPV阳性病例。文献报道p53在胃型腺癌及微偏腺癌中更易见突变型表达[5]，本组病例中具有显著异形性、核染色质粗、胞质嗜酸的细胞胞核p53呈强而一致的染色，即p53呈突变型表达。

目前，关于女性生殖道胃型黏液上皮分化的机制研究比较少，STK11和KRAS基因是研究的热点。P-J综合征与胃型黏液上皮分化有关，而P-J综合征患者与STK11基因突变有关[4]。本组例22除了左侧输卵管出现原位胃型腺癌形态外，子宫颈及内膜见微偏腺癌及胃型腺癌，双侧卵巢环小管性索瘤，患者有口唇黏膜黑斑及结肠息肉摘除病史，临床诊断考虑P-J综合征，后经检测证实存在STK11基因突变。STK11基因突变可能与子宫颈微偏腺癌有关[4,17-18]。然而，Nagahama等[19]报道1例SMMN-FGT，对病变进行STK11和KRAS的DNA测序，显示无突变。也有报道称GNAS突变可能与叶状增生的进展有关[20]。Garg等[21]通过NGS评估子宫颈胃型腺癌中的161个独特的癌症驱动基因的单核苷酸和拷贝数变异、基因融合和插入/缺失，阐明肿瘤的遗传异质性以及一些潜在的分子改变。

总之，女性生殖道具有原位胃型腺癌形态病变与高危HPV感染无关，可表达HIK-1083和(或)MUC-6，p53在部分病例中呈突变型。位于输卵管的具有原位胃型腺癌形态的病变也可能是转移性病变，可凭借形态学和免疫表型予以鉴别。