支气管哮喘急性发作期中医组方用药规律数据挖掘研究

田黎明，李翠，蒋雨薇，黄星，马子风，吴显伟，张少言，邱磊，鹿振辉

上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032

支气管哮喘是常见的慢性气道疾病，临床表现以喘息、气急为主，可伴有胸闷、咳嗽等症状，并伴随气道高反应性、气流受限及气道重塑。支气管哮喘急性发作时症状会在短时间内迅速出现或急剧加重，并伴随肺功能恶化，严重时危及生命，因此治疗需立即缓解症状、解除支气管痉挛、改善缺氧并恢复肺功能，此外还需预防再次发作。支气管哮喘属中医学“哮证”“喘证”范畴，系外邪、情志、饮食、劳倦等因素引发伏痰，致痰阻气道，肺失肃降，风盛挛急而致喘鸣突发，以邪实为主，亦有正虚表现，发病涉及肺、脾、肾等脏，临床可分为冷哮证、热哮证、风哮证及虚哮证。中医药在缓解支气管哮喘发作症状、改善肺功能等方面具有独特优势，中西医结合治疗支气管哮喘急性发作期亦有显著效果。笔者借助数据挖掘方法对近30年临床研究文献（包括专利文献）进行挖掘整理，探讨支气管哮喘急性发作期的中医组方用药规律，以期为中西医结合防治支气管哮喘提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索策略

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据知识服务平台（万方）、中国生物医学文献数据库（CBM）及中国专利数据库（https://www.cnipa.gov.cn/），检索时间范围为1991－2021年。使用高级检索功能，检索入口分别为篇名、摘要、主题词及关键词，检索主题词为“支气管哮喘”“哮喘”“哮病”和“急性发作”“急性加重”及“中医”“中药”“中医药”“中草药”“中西医结合”组合检索。以CNKI为例，检索式为：(SU=中医OR SU=中药OR SU=中医药OR SU=中西医结合)AND(SU=支气管哮喘OR SU=哮喘OR SU=哮病)AND(SU=急性发作OR SU=急性加重)。

1.2 文献筛选标准

纳入标准：①研究对象符合支气管哮喘急性发作期诊断；②采用中药复方（包含汤剂及中成药，不含注射液）作为干预措施的临床观察或随机对照研究；③记载方剂名称、复方组成、剂量用法、主治病证等处方信息；④研究样本量≥10。

排除标准：①文献类型为科普论文、综述/述评、病案报道、专家经验、基础实验（动物实验和细胞实验）、学位论文、会议论文；②疗效评估结果不清晰的文献；③一稿多投文献取1篇，其余排除；④未按明确辨证分型治疗的文献；⑤处方药物组成不全的文献。

1.3 数据筛选及数据库建立

采用NoteExpress3.2软件进行文献管理，剔除重复文献。按照纳入和排除标准对文献进行筛选，由2人独立完成、互相核查并删除讹误信息。采用STATA17.0建立文献数据库，内容包括文献篇名、作者信息、年代、方剂名称、药物组成、剂量等。

1.4 数据规范

参照2020年版《中华人民共和国药典》（一部）对中药名称及性味归经进行规范。如“仙灵脾”规范为“淫羊藿”、“水剑草”规范为“石菖蒲”；因炮制方法不同使功效发生显著变化者分别录入，如“瓜蒌子”和“炒瓜蒌子”。药物功效参照《中药学》进行分类。

1.5 数据分析

使用SPSS21.0软件对药物使用频次、功效类别及性味归经进行统计，并借助软件中聚类分析法分析高频药物。使用IBM SPSS Modeler 18.0软件Apriori算法对支气管哮喘急性发作期处方药物进行挖掘，生成中药关联规则，结合支持度、置信度及关联规则网络图展示核心药物组合。其中，支持度（support）指事务集中出现A和B的概率，表示为support（A⇒B）=P（A∪B）；置信度（confidence）指包含A的事务集中同时包含B的概率，反映A出现的条件下B也出现的可能性，表示为confidence（⇒B）=P(B∣A)。当支持度和置信度均满足最小阈值时，认为两事物具有强关联性，设置支持度≥20%、置信度≥60%，对使用频次≥10的药物进行关联规则分析，得到核心药对和药组，并绘制关联规则网络图。

2 结果

2.1 文献筛选结果

经检索并剔除重复文献后得到3342篇中药复方治疗支气管哮喘急性发作期的文献，根据纳入和排除标准进行筛选，最终纳入文献270篇，涉及方剂353首。文献筛选流程见图1。

图1 中医治疗支气管哮喘急性发作期文献筛选流程

2.2 用药频次

353首中药复方涉及药物共247味，使用频次总计3992次。将药物按频次从高到低排序，其中频次≥30的药物有38味，共出现3011次，占总用药频次的75.42%，前5位药物依次为麻黄（263次）、炙甘草（217次）、法半夏（207次）、苦杏仁（194次）、紫苏子（154次），见表1。

表1 治疗支气管哮喘急性发作期353首中药复方高频药物（频次≥30）

2.3 功效类别

治疗支气管哮喘急性发作期的247味中药按功效类别可分为20类，主要为清热药、化痰止咳平喘药、补虚药、解表药等，见表2。

表2 治疗支气管哮喘急性发作期中药复方247味中药功效类别

2.4 性味归经

将使用频次≥10的68味中药按性味归经进行分类。药性以温、寒性较多；药味以甘、苦、辛为主；归经以肺经为首，其次为脾经、心经等。见表3～表5。

表3 治疗支气管哮喘急性发作期中药复方频次≥10药物药性分布

表4 治疗支气管哮喘急性发作期中药复方频次≥10药物药味分布

表5 治疗支气管哮喘急性发作期中药复方频次≥10药物归经分布

2.5 关联规则分析

2.5.1 2味药二项关联

设置最小支持度20%和最小置信度60%，2味药二项关联规则分析结果显示，中医治疗支气管哮喘急性发作期常使用麻黄、苦杏仁、紫苏子、五味子等药物为核心药对，见表6。

表6 治疗支气管哮喘急性发作期中药复方2味药关联规则（支持度≥20%，置信度≥60%）

2.5.2 3味药二项关联

设置最小支持度20%和最小置信度60%，3味药二项关联规则分析结果显示，中医治疗支气管哮喘急性发作期的核心药组有紫苏子-苦杏仁-麻黄、法半夏-紫苏子-苦杏仁等，见表7。

表7 治疗支气管哮喘急性发作期中药复方3味药关联规则（支持度≥20%，置信度≥60%）

2.5.3 关联规则网络

对频次≥30的药物设置两药间“链接”（两药在同一中药复方中出现的频次）≥50，描绘关联规则网络图，高频药物关联规则网络见图2。可以看出，麻黄、紫苏子、炙甘草之间，以及紫苏子、法半夏、麻黄之间的连线较粗，反映出上述药物关联较为密切。

图2 治疗支气管哮喘急性发作期中药复方高频药物关联规则网络（链接≥50）

2.6 系统聚类分析

运用SPSS21.0软件对频次≥30的38味高频药物进行聚类分析，生成聚类集合并描绘聚类树状图。经3名副主任医师组成的评议小组综合考虑分类数量、临床合理性和可用性，对聚类结果综合审查、分析后，决定剔除单味药，保留符合临床实践特点的聚类，并根据药物功效和临床应用特征总结聚类处方的主要功效。结合聚类分析树状图，认为在截距为20，聚为6类时可以更好地描述用药特征。聚类分析树状图见图3，聚类结果见表8。

表8 治疗支气管哮喘急性发作期中药复方高频药物聚类

图3 治疗支气管哮喘急性发作期中药复方高频药物聚类分析树状图

3 讨论

本研究用药频次分析结果显示，出现频次最高的前5味中药为麻黄、炙甘草、法半夏、苦杏仁、紫苏子。药理研究表明，麻黄的主要成分麻黄碱、伪麻黄碱、挥发油等具有止咳、平喘、祛痰及免疫抑制的作用。炙甘草出现频次较高可能与其调和诸药功效相关，研究表明其具有镇咳、祛痰、平喘、抗炎及免疫调节等作用。研究发现，半夏有止呕、镇咳平喘、祛痰、抗炎作用，半夏经甘草、石灰炮制而成法半夏后，既可减弱麻辣感，又可增强止咳、祛痰的功效。动物实验表明，苦杏仁可以缓解哮喘小鼠、豚鼠的咳喘症状，具有止咳、平喘、抗炎、免疫调节的作用。药理学及临床研究均表明，紫苏子具有止咳、平喘、祛痰、抗过敏及抗炎作用，可以缓解哮喘患者喘息、咳嗽、咯痰等症状。

支气管哮喘急性发作期多以痰热、湿热、气虚等证候要素并见，治疗首当祛邪，以清热化痰、止咳平喘为主，同时补虚扶正。使用频次≥10的68味药物药性以温性、寒性为主，药味以甘、苦、辛居多，归肺经为首。《素问·至真要大论篇》载“湿上甚而热，治以苦温，佐以甘辛”，《金匮要略》提到“病痰饮者，当以温药和之”，表明温热性的药物可用于治疗痰、饮等所致疾病。寒性药物使用频次仅次于温性药，结合药物功效中清热药使用频率最高，说明支气管哮喘急性发作期中医分型以热哮证居多，与吴峰妹等研究结果一致。甘能缓急，又可补脾益肺，甘味药能在缓解急咳峻喘的同时兼顾补虚，与药物功效类别中清热药、化痰止咳平喘药、补虚药居多的特点共同体现了中医学治哮“急则治其标，缓则治其本”之意。综合上述对高频药物的性味归经及功效的分析结果，可见中医治疗支气管哮喘急性发作期的用药与其病理因素、中医证型相吻合，体现了辨证论治的基本原则。

关联规则分析得到17个核心药对和15个核心药组，其中包括麻黄、苦杏仁、法半夏、紫苏子等交互配伍。麻黄-苦杏仁作为咳喘病之经典药对，源于麻杏石甘汤一方，麻黄味辛宣肺降气平喘，苦杏仁味苦，降气协麻黄平喘，两药辛开苦降，宣降结合，发挥利肺平喘功效。研究发现，两药抗炎、降低气道高反应性及气道上皮细胞损伤修复的机制与调节肿瘤坏死因子、PI3K-Akt、p53等信号通路相关。3味药二项关联规则分析结果显示，在麻黄-苦杏仁关键药对的基础上出现了多个核心药组。如麻黄-苦杏仁-紫苏子，紫苏子主降兼散，下气定喘，彰显了麻黄-苦杏仁药对辛开苦降的特点，起到协同增效作用。此外，哮病夙根为痰，紫苏子-苦杏仁-法半夏可降气平喘兼燥湿化痰，伏痰散则气机通畅，咳喘自除。细辛-射干-麻黄常配伍使用，宣开肺气，泻热平喘，可见于支气管哮喘急性发作期冷哮证之射干麻黄汤。麻黄-苦杏仁-黄芩侧重于清热宣肺平喘，麻黄-苦杏仁-款冬花长于止咳平喘、润肺化痰，与法半夏-款冬花-麻黄、紫苏子-黄芩-苦杏仁、苦杏仁-款冬花-法半夏等配伍组合皆在支气管哮喘急性发作期热哮证经典方定喘汤中有迹可循，因此以上配伍组合可作为核心药对供临床参考。麻黄-苦杏仁-地龙宣肺平喘、疏风通络，麻黄、地龙两药可并见于支气管哮喘急性发作期风哮证的临床经验方黄龙舒喘汤中。在核心药组中，麻黄、五味子、法半夏、细辛四药组合配伍也较为多见，该组合源自伤寒论哮证急性发作期寒哮证的核心处方小青龙汤，其中细辛开散肺气，五味子敛肺护肺，一辛一酸，互补为用，辛开的同时敛护肺气，为仲景治疗咳喘病常用药。核心两药、三药组合可作为基础药组为支气管哮喘急性发作期的临床用药提供参考，临证还需根据不同中医证型灵活运用。

系统聚类分析结果显示有6类处方。C1类（麻黄、苦杏仁、紫苏子、黄芩、桑白皮、石膏、白果、鱼腥草、炙甘草）为麻杏石甘汤化裁，方中石膏、桑白皮、黄芩、鱼腥草清肺热泻肺，配伍麻杏宣肺平喘，紫苏子、白果化痰降逆，用于热哮证，尤其是肺热壅盛、喉中哮鸣如吼、痰黄而黏者。C2类（法半夏、五味子、款冬花、细辛、射干、紫菀、干姜、桂枝、白芍、生姜）是射干麻黄汤合桂枝汤化裁而来，细辛、法半夏、生姜配伍桂枝、白芍温肺蠲饮，共奏温肺散寒、化痰利气之功，适用于寒哮证。C3类（地龙、僵蚕、蝉蜕）三药分别针对哮喘3种证候要素热、痰、风，配伍使用可发挥清热解痉、祛风通络、化痰平喘功效，多用于风哮证，其中地龙的出现最为高频，对气道炎症、气道重塑都有一定的改善，其中对气道重塑的作用机制可能与调节MMPs/TIMP-1平衡有关。C4类（陈皮、茯苓、芥子、莱菔子）陈皮配茯苓可起到燥湿化痰、理气和中之功效，是二陈汤中的经典药对；芥子、莱菔子，取三子养亲汤之意，理气化痰止咳，诸药合用，适用于哮喘痰壅气滞证。C5类（葶苈子、瓜蒌、丹参、桃仁）清热泻肺、逐瘀排脓，多用于哮喘痰热壅肺之热哮证、急性肺部感染等实热证。C6类（黄芪、白术）二药补中温阳、健脾益肺，意在祛邪的同时固护正气，切中支气管哮喘急性发作期以邪实为主，常伴随肺虚、脾虚、肾虚的虚实错杂现象。总结聚类分析结果，可将支气管哮喘急性发作期的中医治法概括为清热宣肺、温肺散寒、疏风宣肺、化痰降逆及补肺益气，针对热哮、寒哮、风哮及虚哮，区分虚实寒热、辨证论治贯穿始终，同时注重支气管哮喘急性发作期虚实夹杂，本虚标实的关键病机，突出了标本兼顾、祛邪扶正的治疗特点。

本研究从用药规律角度归纳、总结，不限中医分型，对支气管哮喘急性发作期的用药经验进行梳理、分析，挖掘潜在的核心药物（包括性味归经、功效、药对、药组）及处方，提炼出支气管哮喘发作期中医方药的共性规律，可为深入开展哮病的现代化中医精准辨证论治体系提供思路和参考。另外，本研究使用Apriori算法进行数据挖掘，分析结果的可信度及客观性取决于纳入文献的数量和质量，今后可对中药复方数据库进行优化，提高数据的完整性和准确性。此外，Apriori算法在精准度、效率及性能等方面存在不足，导致挖掘出大量冗余规则。今后需优化算法，以适应中医理法方药的独特性，挖掘出具有明确效应和临床转化作用的中药复方。